Alzheimer, l’attivazione di una proteina cerebrale può proteggere le donne

L’attivazione di una particolare proteina cerebrale (CYP46A1) potrebbe proteggere le donne dallo sviluppo di malattie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer. � la conclusione di un nuovo studio, pubblicato su Sciences Advances, guidato da Silvia Maioli, professoressa associata presso il Dipartimento di Neurobiologia del Karolinska Insitutet di Stoccolma, che ha studiato prima sui topi e poi sull’uomo gli effetti protettivi della proteina.

Il ruolo degli estrogeni sul declino cognitivo

La malattia di Alzheimer colpisce solo in Italia circa 600 mila persone sopra i 65 anni e il 70% dei casi � donna. Sempre pi� studi individuano nella menopausa e nel conseguente calo di estrogeni un fattore di rischio di demenza, che si rende evidente quando si arriva in et� avanzata. Con la fine dell’et� fertile cambia infatti anche il cervello delle donne, non solo il funzionamento delle loro ovaie: durante la menopausa la donna va incontro a un fisiologico calo di estrogeni, ormoni prodotti non solo dalle ovaie, ma anche nel cervello ed essenziali per mantenere la salute cerebrale e la capacit� di apprendimento della memoria. Questi ormoni svolgono una funzione protettiva anche contro la morte cellulare e l’infiammazione che favorisce la formazione di placche di Beta Amiloide, il cui accumulo � tra le cause della malattia di Alzheimer. Tra l’altro si � visto che la menopausa anticipata, prima dei 45 anni e la menopausa precoce, prima dei 40 anni, accelerano il deterioramento cognitivo, fino a triplicarlo (con livelli pi� elevati di grovigli di proteine tau e amiloide nel cervello).

Perch� gli uomini sono meno colpiti dalla demenza? Tra le ipotesi il fatto che solo nell’uomo � presente a livello cerebrale l’aromastasi, un sistema enzimatico deputato alla conversione degli ormoni androgeni (tra cui il testosterone) in estrogeni: in et� avanzata l’uomo, rispetto alla donna in menopausa, a livello cerebrale potrebbe avere dunque un numero maggiore di estrogeni (protettivi contro Alzheimer e demenze).

Come proteggere le donne dal declino cognitivo: che cosa sappiamo

C’� un modo per prevenire i casi di demenza nelle donne? Sappiamo che l’esercizio fisico costante (e non � mai troppo tardi per abbandonare la sedentariet�) e una dieta salutare (in particolare la dieta MIND) sono associati a un rischio ridotto di demenza sia negli uomini che nelle donne. Anche la terapia ormonale sostitutiva (Tos) somministrata nel periodo in cui iniziano i primi sintomi della menopausa sembra associata a un ridotto rischio di malattia di Alzheimer e demenza, anche se gli studi finora condotti non sono affatto conclusivi sul tema. �� chiaro che la Tos prevenendo le vampate di calore, i cali di zucchero, la disconnessione dei neurotrasmettitori, la vasocostrizione e l’ipertensione arteriosa protegge il cervello, ma non abbiamo per ora prove che la terapia ormonale sostitutiva protegga anche dall’Alzheimer, tuttavia certamente migliora la funzione cognitiva� sintetizza Rossella Nappi, direttrice dell’Unit� di Ginecologia endocrinologica e menopausa ad alta complessit� dell’Irccs Fondazione San Matteo dell’Universit� degli Studi di Pavia. I ricercatori svedesi hanno per� voluto andare oltre, studiando enzimi e proteine cerebrali con l’obiettivo di trovare un modo proteggere le donne dallo sviluppo della malattia di Alzheimer.

Che cosa fa la proteina CYP46A1

Gli scienziati hanno lavorato sulla proteina CYP46A1 ,che ha una funzione importante nel cervello, ovvero eliminare l’eccesso di colesterolo trasformandolo in un prodotto chiamato 24S-idrossicolesterolo (24SOH). �Abbiamo visto che quando i livelli di CYP46A1 aumentano nel cervello dei topi e successivamente aumenta la produzione di 24SOH, le femmine presentano neuroni pi� sani e un’attivit� estrogenica pi� elevata in una regione cerebrale essenziale per la memoria, che � l’ippocampo� spiega la professoressa Silvia Maioli.

Lo studio sui topi: migliori capacit� di memoria e apprendimento

In linea con questo dato, i topi femmina con livelli alti di CYP46A1 mostrano migliori capacit� di apprendimento e memoria. Proprio come negli esseri umani, quando i topi invecchiano, la loro memoria peggiora rispetto ai topi giovani, e lo stesso vale per i topi �in menopausa� rispetto a quelli �non in menopausa�. I ricercatori del Karolinska hanno osservato che l’attivazione di CYP46A1 sembra in grado di contrastare la perdita di memoria sia durante l’invecchiamento che durante la menopausa, esclusivamente nei topi femmine.

Che cosa succede ai topi maschi

Nei topi maschi invece, l’attivazione di CYP46A1 causa una peggioramento della memoria e l’accumulo dell’ormone maschile di-idro-testosterone nel cervello, che blocca gli effetti protettivi di 24SOH, tra cui anche l’attivazione dei recettori dell’estrogeno.

I risultati suggeriscono dunque che la produzione di 24SOH pu� compensare la carenza di estrogeni, forse sfruttando meglio l’ormone attraverso recettori pi� abbondanti. Suggeriscono anche che la sovraregolazione del CYP46A1 potrebbe proteggere dal declino cognitivo osservato dopo la menopausa.

Gli studi sull’uomo

I risultati ottenuti nei topi sono stati successivamente validati da studi su uomini e donne affetti da malattia di Alzheimer o declino cognitivo (circa 90 persone con et� media 65 anni, la met� donne) in cui il 24SOH � stato misurato nel liquido spinale. �Livelli pi� alti di 24SOH corrispondono a livelli pi� bassi di marcatori patologici dell’Alzheimer come la proteina tau, ma soltanto nelle donne. Ci� suggerisce che elevati livelli di CYP46A1 e 24SOH possono avere un effetto protettivo nella malattia di Alzheimer esclusivamente per il sesso femminile� sottolinea la ricercatrice.

Il farmaco Efavirenz contro l’Hiv un possibile nuovo approccio terapeutico

Come si fa ad attivare la proteina CYP46A1? il farmaco, in realt�, gi� esiste. Ricerche precedenti hanno dimostrato che CYP46A1 pu� essere attivato da basse dosi di un farmaco contro l’HIV chiamato Efavirenz. �Questo nuovo studio suggerisce che gli attivatori di CYP46A1 come Efavirenz potrebbero offrire un nuovo approccio terapeutico per promuovere la protezione cerebrale mediata dall’estrogeno nelle donne a rischio di malattia di Alzheimer, ad esempio donne con menopausa precoce� conclude Silvia Maioli. Le possibilit� di aumentare l’attivit� dell’estrogeno nel cervello delle donne hanno il potenziale per diventare una nuova terapia preventiva contro malattie terribili come l’Alzheimer.

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