Дефицит лития играет важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера
Рис. 1. Сенильные бляшки бета-амилоида в мозге (иммуноокрашивание, выглядят коричневыми). Похожие бляшки образуются при болезни Альцгеймера. Изображение с сайта en.wikipedia.org
Болезнь Альцгеймера — лидирующая причина деменции в мире. От нее до сих пор нет реально эффективного лекарства — в первую очередь, потому что мы не знаем механизма ее развития. Американские исследователи попробовали отследить его, детально изучив обмен лития в мозге мышей с болезнью Альцгеймера. Оказалось, что дефицит лития в паренхиме мозга приводит к дисфункции нейронов по «альцгеймеровскому типу» и к отложению амилоида, при этом литий и сам активно захватывается амилоидом, что делает его малодоступным для клеток мозга. В итоге получается «порочный» круг, который может являться двигателем болезни. Этот «порочный круг» у мышей исследователи смогли разорвать путем введения им лития оротата.
Болезнь Альцгеймера — одна из лидирующих причин деменции в зрелом и пожилом возрасте, чье название даже стало именем нарицательным. Она характеризуется прогрессирующей нейродегенерацией и утратой когнитивных функций, вплоть до полной неспособности обслуживать себя и смерти от инфекционных осложнений. По сей день не существует никакого способа обернуть этот процесс вспять или остановить его — не в последнюю очередь из-за нашего незнания причин и механизма развития этой болезни.
На микроуровне болезнь Альцгеймера связана с накоплением бета-амилоида — аномальных скоплений одного из белков мозга. Физически они имеют вид тонких липких нитей (рис. 1). Но до сих пор до конца не понятно, откуда этот амилоид берется — и убивает ли он нейроны сам по себе.
Долгое время считалось, что амилоид является и первопричиной болезни, и ее ведущим механизмом, — благодаря работам нейробиолога Сильвена Лесне (Sylvain Lesné), который в своих статьях описывал якобы существующие высокопатогенные формы этого амилоида. Но в 2022 году стало известно о многочисленных фальсификациях в его работах: он просто «дорисовывал» нужные ему полоски на вестерн-блотах (подробнее см. новость В статьях о механизме развития болезни Альцгеймера обнаружены систематические фальсификации, «Элементы», 17.09.2022).
Это неприятное открытие не опровергло амилоидную теорию. Во-первых, в существовании амипоида при болезни Альцгеймера никто не сомневается, а во-вторых, у него есть и другие формы, которые Лесне не фальсифицировал. Однако представление об амилоиде как «корне зла» в развитии болезни резко пошатнулось.
Сразу две работы по разным нейродегенеративным заболеваниям — болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона — показывают возможную роль кишечных бактерий (особенно сульфатредуцирующих вибрионов) в образовании амилоида в кишечнике и его накоплении в мозге (см. Пересадка крысам кишечной микрофлоры больных Альцгеймером вызвала у них симптомы этой болезни, «Элементы», 02.11.2023). Но погибают ли нейроны от самого амилоида? Здесь тоже много неясного — еще одна недавняя работа демонстрирует появление у мышей резистентности к болезни Альцгеймера при блокировании фермента фосфодиэстеразы (Мутация гена фосфодиэстеразы улучшила память мышей с болезнью Альцгеймера, «Элементы», 04.04.2024). Такие мыши успешно проходили лабиринты, в то время как их обычные «альцгеймеровские» сородичи уже в трех соснах терялись. Они продолжали накапливать в мозге амилоид как не в себя, но не демонстрировали признаков сильной атрофии мозга. Иначе говоря, амилоид не уничтожает мозговую ткань сам по себе и, возможно, не приводит к когнитивной дисфункции просто потому, что лежит между нервными клетками. Существуют механизмы его отложения, и механизмы, опосредующие клеточную гибель при его накоплении. Но как они связаны с самим амилоидом?
Кроме того, разработанные недавно лекарственные препараты, блокирующие отложение амилоида, оказались бессильны остановить процесс снижения когнитивных функций и только слегка притормаживают его. «У болезни Альцгеймера еще нет своего пенициллина», — образно говорит Брюс Янкнер (Bruce Yankner), генетик из Гарвардской медицинской школы.
В августе в журнале Nature была опубликована статья американских ученых, указывающая на несколько неожиданный фактор патогенеза болезни Альцгеймера — металл литий. Он давно известен как агент, стабилизирующий настроение, и в этом качестве применяется в психиатрии для лечения биполярно-аффективного расстройства. Обычной его формой является лития карбонат — легко диссоциирующая соль лития и угольной кислоты. Однако другой препарат — лития аскорбат — используется в качестве биологически активной добавки. В качестве тонизирующего средства он добавлялся даже в ранние рецепты популярного напитка 7-Up. В общем, на сегодня очевидно, что литий важен для нормальной работы мозга. И ранее были получены косвенные свидетельства в пользу того, что он может частично защищать от болезни Альцгеймера: в районах с высоким содержанием лития в питьевой воде распространенность деменции ниже.
Большая группа исследователей, в числе которых и Брюс Янкнер, провела комплексное исследование на мышах с мутациями, приводящими к болезни Альцгеймера. Контрольную группу кормили обычной мышиной «едой», а экспериментальная группа получала рацион, аналогичный по калоражу и соотношению БЖУ, в котором химическими методами было снижено содержание лития.
Оказалось, что в условиях дефицита лития у мышей наблюдались три типа изменений, характерных для болезни Альцгеймера:
1) Во-первых, у них снизились когнитивные функции: они хуже решали разные типы мышиных головоломок и хуже проходили лабиринты. Кстати, у людей наблюдаются похожие изменения: прежде всего у них нарушается способность ориентироваться: сначала человек теряет способность водить машину, а затем теряется, даже когда идет пешком.
2) В нейронах и микроглиальных клетках (это макрофаги мозга, пожирающие всякий мусор и погибшие нейроны) меняется транкрипция сразу многих генов. Причем активируются именно гены, связанные с нейродегенерацией и ранее идентифицированные в полногеномных исследованиях ассоциаций (GWAS) как гены риска болезни Альцгеймера. В общем, дефицит лития приводит к дисфункции нейронов по «альцгеймеровскому» типу.
3) Но и это еще не все. У таких мышей активнее формировались отложения бета-амилоида и клубки тау-белка. То есть дефицит лития вызывал как морфологические, так и функциональные изменения, характерные для болезни Альцгеймера.
Чтобы окончательно понять взаимоотношения лития и амилоида, ученые фракционировали мозг несчастных мышей на две части: обогащенную амилоидными бляшками и обедненную бляшками. В первой фракции содержание лития было повышено, во второй — снижено. То есть бляшки связывают амилоид. Это связывание впоследствии исследователи подтвердили методами равновесного диализа: ионы лития связываются практически со всеми известными фракциями бета-амилоида.
Рис. 2. Легко диссоциирующие соли лития, такие как лития карбонат, легко отдают ионы лития в растворе. В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера присутствуют скопления отрицательно заряженного бета-амилоида, которые за счет электростатических взаимодействий просто связывают эти ионы. В итоге литий поглощается бляшками, а нейроны, астроциты (глиальные клетки, которые «кормят» нейроны) и клетки микроглии испытывают его недостаток. Это приводит к их дисфункции, клеточной гибели и нарушению работы синапсов, что внешне проявляется как снижение когнитивных функций. Рисунок автора, выполнен с помощью сервиса MindTheGraph по материалам популярного синопсиса к обсуждаемой статье
Скорее всего, это происходит за счет того, что агрегаты бета-амилоида заряжены отрицательно и потому притягивают к себе положительно заряженный литий, секвестрируя его (рис. 2). Это может запускать порочный круг патогенеза болезни Альцгеймера: амилоид секвестрирует литий, снижая его биодоступность (что приводит к дисфункции нейронов), а снижение концентрации лития вне скоплений амилоида приводит к их образованию уже в новых местах — и все повторяется с начала (рис. 3). Порочные круги — распространенная вещь в патофизиологии, и было бы странно, если бы для болезни Альцгеймера такой круг не обнаружился.
Рис. 3. Предполагаемый амилоидно-литиевый порочный круг в развитии болезни Альцгеймера. Рисунок автора, выполнен с помощью сервиса MindTheGraph
Означает ли это, что прежние работы — например, про роль сульфатредуцирующих бактерий и определенных генных мутаций в образовании амилоида, — можно списать со счетов? Скорее всего, нет — «порочный круг» не противоречит тому, что у образования амилоида могут быть и другие триггерные механизмы, включая бактерии и изменение активности ферментов. Примерно того же мнения — только по поводу обмена лития — придерживается Брюс Янкнер в разговоре с Nature: «Я предполагаю, что есть и другие факторы окружающей среды или генетические причины нарушения захвата лития тканью головного мозга». Так или иначе, все факторы патогенеза болезни Альцгеймера еще не выяснены. Но сразу несколько из них могут сходиться на литиевом «порочном круге».
Если так, то, возможно, препараты лития могли бы затормозить развитие болезни? Да, но есть одна сложность. Распространенный лития карбонат никак не годится на роль нового лекарства: он легко диссоциирует, и амилоид в мозге будет легко захватывать литий, поступивший с препаратом, не давая тому оказать фармакологический эффект. Нужно было подобрать самую плохо диссоциирующую соль лития, чтобы анион соли мог «удержать» литий при себе и помочь ему избежать притяжения амилоидом, пока препарат не будет захвачен какой-нибудь клеткой мозга. Способность к диссоциации можно оценить по электропроводности соли: чем хуже раствор соли проводит электрический ток, тем хуже она диссоциирует.
Исследователи выбрали нетоксичную соль лития с самой низкой электропроводностью — ею оказался лития оротат. Его и дали «альцгеймеровским» мышам, в качестве контроля попробовав лития карбонат. Как и ожидалось, литий в виде оротата снижал экспрессию генов, связанных с нейродегенерацией, и обращал впять потерю памяти у мышей, улучшая их когнитивные функции. Лития карбонат такого эффекта не дал. Распределение препарата в ткани тоже было ожидаемым: повышение концентрации лития в паренхиме мозга вне бляшек при терапии оротатом и повышение концентрации лития в бляшках при терапии карбонатом. То есть обычные доступные на рынке препараты лития действительно захватываются бляшками бета-амилоида, в то время как лития оротат остается биодоступным и разрывает порочный круг.
Рис. 4. Оротат лития диссоциирует не так сильно, как остальные соли. В итоге отрицательно заряженная бляшка не может так эффективно захватывать литий, ведь молекула соли в целом электронейтральна. Лития оротат захватывается нейронами, астроцитами и клетками микроглии, где медленно отдает ионы Li+, способные выполнять биологические функции. Более того, в присутствии достаточных количеств лития клетки микроглии активируются и снова становятся способны поедать всякий мусор — в том числе и амилоидные бляшки. Рисунок автора, выполнен с помощью сервиса MindTheGraph по материалам популярного синопсиса
Это уже серьезная заявка на роль патогенетической терапии, способной модифицировать течение заболевания. Однако, это только исследование на мышах, и эффективность терапии для людей еще только предстоит оценить. А для таких клинических исследований нужны инвестиции, с которыми в случае лития будут проблемы. Он очень дешевый, то есть за него не выручишь много денег, и его нельзя запатентовать, так как это просто химический элемент. Томас Хайек (Tomas Hajek), психиатр из университета Далхаузи в Канаде, опасается, что фармацевтические компании в таких условиях не будут инвестировать в исследования лечения болезни Альцгеймера литием. «Ни одна фармацевтическая компания не получит прибыли от лития», — объясняет он в разговоре с Nature.
Однако, если финансирование все же найдется, результаты нового исследования могут оказаться полезными в клинике — и не только для лечения болезни Альцгеймера. Например, лития оротат может быть полезнее в лечении депрессии и биполярно-аффективного расстройства для пожилых пациентов, у которых в мозге могут присутствовать отложения амилоида. В целом, исследование американских ученых уже стало самой обсуждаемой новостью месяца в области терапии болезни Альцгеймера — и надеждой для миллионов пациентов по всему миру.
Источники:
1) Liviu Aron, Zhen Kai Ngian, Chenxi Qiu, Jaejoon Choi, Marianna Liang, Derek M. Drake, Sara E. Hamplova, Ella K. Lacey, Perle Roche, Monlan Yuan, Saba S. Hazaveh, Eunjung A. Lee, David A. Bennett & Bruce A. Yankner. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease // Nature. 2025. DOI: 10.1038/s41586-025-09335-x.
2) Ashley I. Bush. Does lithium deficiency contribute to Alzheimer’s disease? // Nature. 2025. — Популярный синопсис.
3) Lynne Peeples. New hope for Alzheimer’s: lithium supplement reverses memory loss in mice // Nature. 2025. — Популярный синопсис.
Георгий Куракин