Врач-генетик Захарова: Важно развивать орфанную настороженность педиатров

В связи с чем сегодня говорят о необходимости орфанной настороженности детских врачей?

Екатерина Захарова: Новые возможности диагностики и лечения изменили отношение к редким заболеваниям. И сейчас появился такой модный, но, я считаю, очень правильный термин - орфанная настороженность. Это означает, что врачи должны знать как можно больше об орфанных заболеваниях, их ранних признаках и проявлять по отношению к своим маленьким пациентам орфанную настороженность, чтобы вовремя выявлять редкие болезни. Потому что без правильной диагностики у таких пациентов тяжелая судьба. Но при адекватном и - это очень важно - своевременном лечении во многих случаях мы можем предотвратить тяжелые осложнения при ряде заболеваний, таких как болезнь Гоше, фенилкетонурия, болезнь Фабри и многие другие.

Некоторые из редких недугов уже можно диагностировать у новорожденных, как, например, фенилкетонурию. Но далеко не все наследственные патологии включены в программу неонатального скрининга. И заподозрить заболевание, отправить ребенка на обследование, на консультацию к специалисту-генетику может только врач.

Сейчас мы можем выявлять генетические болезни благодаря технологиям секвенирования нового поколения - они позволяют исследовать сразу множество генов. Например, у нас разработана генетическая панель, куда мы включили порядка 80 генов, ответственных за развитие различных гипертрофических кардиомиопатий. Это позволяет нам выявлять болезни, которые вызывают серьезное поражение сердца, например, болезнь Фабри.

Пациентов с болезнью Фабри могут наблюдать врачи разных специальностей: кардиологи, нефрологи, неврологи из-за нейропатических болей, окулисты из-за катаракты, гастроэнтерологи из-за нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, дерматологи из-за кожных проявлений. Их настороженность поможет повысить раннюю выявляемость этой патологии.

Почему сейчас все чаще говорят о болезни Фабри? Чем она опасна?

Екатерина Захарова: Это редкое наследственное заболевание. Сейчас в стране диагноз поставлен примерно 250 пациентам. Но, по расчетам, реальное количество больных может быть как минимум в пять раз больше.

Болезнь Фабри вызывают мутации в гене GLA, из-за чего в организме недостаточно или нет совсем фермента α-галактозидазы, который отвечает за расщепление сложных жиров (гликосфинголипидов) в лизосомах клеток. В результате со временем в организме развивается каскад нарушений. Поэтому мы говорим о том, что болезнь Фабри имеет мультисистемный характер: влияет на многие органы и системы. Прежде всего страдают почки: многие мужчины с болезнью Фабри после 40 лет уже на гемодиализе. Страдает и сердечно-сосудистая система - у многих развивается гипертрофическая кардиомиопатия. Под ударом нервная система, зачастую случаются инсульты.

Вы говорите о настороженности педиатров. Но, возможно, внимательные родители смогут заметить у ребенка необычные симптомы, которые могут указать на заболевание? Если, конечно, будут подготовлены.

Екатерина Захарова: Симптомы проявляются в разном возрасте и не одновременно. Появляются они, как правило, у детей начиная с четырех лет. Чаще всего это жгучие боли в руках, ногах, которые ничем не снимаются, ангиокератомы (сосудистые образования на коже красного или темно-бурого цвета). Потом постепенно начинают нарастать проблемы с почками.

Но есть и пациенты, у которых болезнь проявляется уже во взрослом возрасте только поражением сердца - к 50 годам оно тяжелое.

Среди симптомов Фабри есть очень интересные, необычные, например, нарушение потоотделения. Пациенты практически не потеют, поэтому им довольно тяжело в жару. Даже если они пойдут в баню, то не вспотеют. И как раз в жару у них могут нарастать болевые симптомы. Если заметить такое неблагополучие у ребенка, имеет смысл идти к генетику и обследоваться. К сожалению, как правило, про такие особенности пациенты врачам не рассказывают, просто не придают им значения.

Болезнь больше распространена среди мужчин или женщин?

Екатерина Захарова: Изначально считалось, что это болезнь, которая может возникать только у мужчин, потому что она находится в Х-хромосоме. Но в последние годы выяснилось, что она проявляется и у женщин. Некоторые болеют так же тяжело, как мужчины, но таких пациенток немного. Как правило, у них заболевание позже манифестируется и симптомы более мягкие.

В каком возрасте легче диагностировать болезнь Фабри: в детском или взрослом?

Екатерина Захарова: У взрослого мы видим, как правило, уже развернутую картину симптомов, поэтому, конечно, в этом возрасте диагноз поставить легче. С другой стороны, для мальчиков очень важно выявить заболевание как можно раньше, потому что сейчас есть возможность лечения. Если начинать терапию на развернутой стадии, эффект будет меньше. Но это все равно важно. Если человек на гемодиализе, почки вы ему уже не вернете - но специфической терапией затормозите развитие осложнений со стороны сердца.

Лечение у мальчиков, по клиническим рекомендациям, можно начинать сразу после постановки диагноза. А у девочек - когда появляются симптомы, потому что многие женщины могут прожить всю свою жизнь без симптомов. Выявить болезнь у них мы можем в рамках семейного скрининга. Но это не всегда происходит. Парадоксально, но факт - некоторые пациенты не сообщают о своем диагнозе родственникам. В результате сестры, тети, дети больного человека живут с набором симптомов, по которым врачи не всегда могут разгадать этот пазл и понять, что это за болезнь.

А как ставят точный диагноз?

Екатерина Захарова: Сегодня применяются биохимические и молекулярно-генетические тесты.

Биохимические тесты - это определение активности фермента и особых метаболитов (лизосфиголипидов) в образце высушенной крови. Для женщин это не очень достоверный тест, так как у многих активность фермента в норме. У мужчин ситуация иная - у 99% активность фермента будет снижена. А уровень лизосфинголипидов, наоборот повышен, что характерно для болезни Фабри и у мужчин, и у женщин. Хотя у девочек без симптомов он может быть в норме.

Второй этап диагностики - это поиск мутации в гене GLA, который отвечает за болезнь Фабри. Один из подходов - панельное секвенирование, когда исследуют одновременно множество генов. Когда находится мутация, диагноз подтверждается на молекулярно-генетическом уровне. В этом случае мы можем обследовать всех членов семьи. Если больной - мужчина, то обследуются его родственники по материнской линии, потому что измененный ген он может унаследовать только от них, а не от папы. В одной семье мы можем найти еще 5-10 пациентов с болезнью Фабри.

Как лечится это заболевание?

Екатерина Захарова: Мы используем патогенетическое лечение - ферментозаместительную терапию. Фермент, который у пациентов не работает, вводится извне внутривенно. По структуре он полностью идентичен человеческому. Он распространяется по клеткам и тканям и выполняет свою функцию внутри клетки: расщепляет субстраты. В результате у пациентов можно затормозить развитие основных симптомов болезни. Ферментозаместительная терапия применяется пожизненно.

Конечно, используется и необходимая симптоматическая терапия, например для купирования болевого синдрома, для лечения патологии почек и так далее.

Недавно в России появился наш собственный препарат для лечения Фабри, и его включили в перечень жизненно необходимых. Каков опыт его применения?

Екатерина Захарова: Пациенты получают этот препарат, и от их врачей жалоб нет. Доказано, что он безопасен, профиль действия отечественного препарата такой же, как у остальных.

Что касается переключения пациентов с одного препарата на другой - ничего плохого в этом нет. Но к этому вопросу надо подходить индивидуально. Главное, что это должно быть долгосрочное решение: не хотелось бы, чтобы переключали то на один, то на другой препарат в зависимости от закупки.

Каковы перспективы для пациентов с болезнью Фабри?

Екатерина Захарова: Я думаю, что, прежде всего, появятся более расширенные скрининги на многие наследственные заболевания, и мы будем выявлять этих пациентов раньше. В этом случае важно решать вопрос, начинать ли лечение в бессимптомную стадию. Некоторые родители не понимают, зачем нужно применят препарат, причем на постоянной основе, если ребенок выглядит абсолютно здоровым. В семье, где знают, как выглядит болезнь Фабри, и насколько это бывает тяжело, обычно соглашаются начать лечение рано. В других случаях это может быть непросто: согласятся ли семьи, насколько они осознанно будут подходить к началу терапии.

Кроме того, в настоящее время разрабатываются генотерапевтические методы, которые позволят корректировать мутантный ген. Еще одно направление изысканий - найти подходы, которые могут стабилизировать фермент, чтобы не вводить его извне, а воздействовать на него изнутри.

Вероятно, в будущем разработают различные препараты, комбинации которых можно будет использовать персонализированно.