Фармацевтические изобретения и исключительные права на них: ключевые тренды и проблемы (часть 1: вопросы патентования)

Решила здесь опубликовать справку по фармацевтическим изобретениям, которую подготовила к вебинару (все наши подкасты и вебинары здесь: https://www.youtube.com/channel/UCIG77npJN1uNwmrRxqXARLQ). Данная справка не носит характер научный статьи. Цель: зафиксировать ключевые тенденции и позиции, которые получили отражение в правоприменительной практике за последние несколько лет.

Постановка проблемы:

Для фарминдустрии характерны крайне высокие затраты на создание и коммерциализацию изобретений. При этом процесс разработки лекарственных препаратов является крайне длительным  и непредсказуемым^[1].

Развитие фарминдустрии в таких условиях требует, чтобы у компаний были достаточные стимулы для вложения ресурсов в разработку и коммерциализацию лекарственных препаратов. Определяющим значением в данном случае обладают сильные исключительные права. Даже те экономисты, которые весьма скептично относятся к патентным правам, отмечают, что фармацевтические инновации представляют собой особый случай, когда преимущества патентной защиты явно превышают затраты[2]. Между тем, «неразборчивое» предоставление патентных прав может привести к противоположным результатам: блокировать инновационный процесс, лишить общество доступа к высокотехнологическим разработкам.

Перед правом применительно к фармацевтической сфере стоят три ключевых вопроса: 1) что патентовать? 2) можно ли и при каких условиях ограничивать исключительные права; 3) как защищать нарушенные исключительные права фармацевтических компаний.

 

Проблема № 1: Что патентовать?

 

1. Дискуссия ведется, прежде всего, вокруг «вторичных» фармацевтических изобретений.

Определения:

- первичное фармизобретение: решение, которое относится к активному веществу – основе нового лекарственного препарата;

- вторичные фармизобретения: все иные выданные в отношении соответствующего препарата патенты. Такими патентами могут охватываться комбинации известных веществ, полиморфы, новые соли, эфиры, технологии получения лекарственных препаратов, новые способы применения лекарственных препаратов.

- полиморфные модификации: кристаллические формы одного и того же лекарственного вещества. Образование различных полиморфов происходит при изменении условий кристаллизации, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке и т.д. Состав образующихся кристаллов зависит от характера растворителя, скорости кристаллизации, температуры процесса, от наличия примесей, давления и других факторов[3].  Полиморфные изменения лекарственных веществ могут стать причиной быстрой инактивации препаратов, изменения физических показателей готовых лекарств, химической несовместимости ингредиентов в одной и той же лекарственной форме. Полиморфные модификации ряда широко применяемых лекарственных веществ заметно различаются по химической стабильности, гигроскопичности, прессуемости[4].

            В юридическом сообществе периодически высказываются предложения по существенному ограничению патентования вторичных фармацевтических изобретений. Основной аргумент: вспомогательные патенты выдаются на незначительные модификации с целью продлить патентную монополию и являются инструментом патентного озеленения. Подобные изобретения не представляют ценности с позиции инновационного развития. При этом патенты на них препятствуют выходу на рынок дженериков.  

          Контраргументы:

            - получение патентов на вторичные изобретения как таковое не продлевает правовую охрану действующего активного вещества. Конкуренты не вправе использовать лишь запатентованные на более позднем периоде усовершенствования и модификации (при условии, что патент на первичное изобретение прекратился);

            - в некоторых случаях вторичные изобретения обладают существенной ценностью. У фармкомпаний должны быть стимулы к последующим разработкам для обеспечения куммулятивного инновационного процесса. 

   Несколько примеров:

• Препарат AZT (zidovudine): активное вещество было синтезировано еще в 1960 г. Предполагалось использовать его в лекарствах от рака. Между тем, в 70-ые гг. начались исследования перспектив применения данного вещества для лечения СПИДа. Фармацевтической компании Burroughs-Wellcome удалось получить патент на новое применения препарата.
• Препарат Lumigan: данный препарат направлен на снижения внутриглазного давления у пациентов с глаукомой. Оригинальная форма лекарственного препарата, одобренная в 2001 г. вызывала серьезную гиперемию глаза. Из-за этого, многие пациенты отказывались от приема препарата. Компанией Allergan были проведены разработки, направленные на усовершенствование формы. Компании удалось получить новый препарат, который не вызывал гиперемии. На новую форму был получен патент. 
• раствор метастабильной полиморфной формы местного анестетика дикаин проявляет в 2—3 раза более сильную анестезирующую активность по сравнению со стабильной модификацией при местном применении на роговицу глаза, при субарахноидальном введении препарата, как средства спинальной анестезии. При этом токсичность дикаина в 3 раза превышает токсичность метастабильной ПМ[5]. 
• D-изомер изопротеренола – лекарственного препарата, применяемого при легких приступах астмы, действует как бронхорасширяющее средство в 50–70 раз активнее, чем L-изомер[6]

Промежуточный вывод:

- отказ от патентования вторичных фармацевтических изобретений является неоправданной вредной мерой;

-  между тем, могут быть (отчасти это уже сделано) уточнены требования к патентоспособности таких решений, обстоятельства, устанавливаемые при проверке их соответствия критерию изобретательского уровня.

Что было сделано на нормативном уровне?

На нормативном уровне были ужесточены требования к патентованию фармацевтических изобретений. Изначально правки были внесены в Приказ Минэкономразвития России от 25.05.2016 N 316.  

Затем соответствующие положения были закреплены новым Приказом Минэкономразвития России от 21.02.2023 № 107 "О государственной регистрации изобретений".

Процитируем основные положения:

Пункт 46 утвержденных Приказом № 107 Требований к документам заявки на выдачу патента на изобретение: «не допускается для характеристики композиции в качестве ее признаков использовать: сведения, непосредственно к композиции не относящиеся (например, условия и режимы использования этой композиции в каком-либо процессе, способе); количественный параметр, характеризующий одно или более свойство композиции, в случаях, когда этот параметр является отличительным признаком в характеристике композиции в независимом пункте формулы (например, параметры прочности ламинирования, фармакокинетического профиля);  технический результат, проявляющийся при изготовлении или использовании композиции; признаки относящиеся к способу лечения или профилактики заболевания (например, указание доз, условий или режимов применения композиции)».

Пункт 55 Требований:

«Для подтверждения возможности осуществления изобретения, относящегося к веществу, приводятся следующие сведения:

6) если изобретение относится к химическому соединению, являющемуся формой известного химического соединения (в частности, изомером, стереоизомером, энантиомером, аморфной или кристаллической формой) или его производным (в частности, солью, сольватом, гидратом, комплексным соединением или эфиром), то приводятся сведения о его новых по сравнению с известным соединением свойствах в качественном или количественном отношении, не следующих для специалиста явным образом из уровня техники, а также сведения, достоверно подтверждающие проявление таких новых свойств».

Пункт 83 утвержденных Приказом № 107 Правил составления, подачи и рассмотрения документов:

 «Не признаются соответствующими условию изобретательского уровня изобретения, основанные, в частности:

на создании химического соединения, являющегося формой известного химического соединения (в частности, изомером, стереоизомером, энантиомером, аморфной или кристаллической формой) или его производным (в частности, солью, сольватом, гидратом, комплексным соединением или эфиром), если такое соединение не проявляет новых по сравнению с известным соединением свойств в качественном или количественном отношении, не следующих для специалиста явным образом из уровня техники».

Таким образом, в настоящее время не могут патентоваться:

- фармацевтические композиции, которые отличаются несущественными характеристиками: указанием на дозы, условия или режимы применения. Заявители теперь лишены возможности получить вторичный патент на фармацевтическое решение, идентичное тому, на который патент уже истек. Ранее для того чтобы отказать в выдаче патента эксперту, нужно было выявить из уровня техники несущественные характеристики, условия высвобождения и т.п., что далеко не всегда было возможным.

- кристаллические формы, которые не обладают новыми \ улучшенными свойствами в части: а) биологической активности или б) физико-химических свойств кристаллической формы (стабильность, негигроскопичность, растворимость  и т.п.).

 

Правоприменительная практика

Роспатент решил еще ужесточить требования (в сравнении с тем, как они определены в Приказе) к патентованию полиморфов. Ранее ведомство активно выдавало патенты на новые кристаллические формы известных веществ. В последнее время Роспатент стал исходить из того, что новая кристаллическая форма обладает изобретательским уровнем, только если характеризуется улучшенной биологической активностью или профилем терапевтического действия по сравнению с известной формой соединения. При этом данные о стабильности и гигроскопичности не могут быть признаны неожиданным техническим результатом для новой кристаллической формы. Для специалиста в данной области получение кристаллической формы соединения для создания более биодоступной формы с целью применения по указанному назначению явным образом следует из уровня техники[7]. Исследование соединений на предмет проявления ими свойств полиморфизма является рутинной работой специалиста.

Например:

Заключение Палаты по патентным спорам от 05.06.2023 (Приложение к решению Роспатента от 30.06.2023 по заявке N 2019122355/04; заявитель - ЗИНГЕНТА ПАРТИСИПЕЙШНС АГ; в отношении группы изобретений "Полиморфы"):

«предложенное соединение I отличается от соединения, известного из патентного документа тем, что представлено в кристаллической форме, охарактеризованной конкретными параметрами своей кристаллической решетки.

Вместе с тем в решении Роспатента сделан вывод о том, что для специалиста в данной области техники очевидно, что указанная в качестве технического результата стабильность кристаллической формы, относится к тем физико-химическим свойствам, которые не могут быть признаны неожиданными, поскольку из уровня техники известно, что формы соединений такие как кристаллы, гидраты и сольваты получают именно с целью улучшения/модифицирования таких свойств как стабильность, чистота, растворимость, гигроскопичность, биодоступность и т.д.»

Дополнительный проблемный вопрос: насколько существующая методология оценки изобретательского уровня технических решений подходит для оценки патентоспособности полиморфов? 

Позиция Президиума СИП РФ:

СИП придерживается более взвешенного похода к оценке патентоспособности полиморфов, чем Роспатент. При этом суд на основе анализа, в том числе, зарубежного опыта (!), выработал методологию оценки таких решений на соответствие критерию изобретательского уровня.

Интересный кейс:

Постановление Президиума СИП от 19.01.2024 по делу № СИП-877/2022:

Краткая фабула: Роспатент отказал компании PFIZER INC. в выдаче патента Российской Федерации на группу изобретений "Кристаллическая форма гидрата свободного основания лорлатиниба" по заявке № 2020113141 в связи с несоответствием критерию изобретательского уровня. Ведомство исходило из следующего:

- технический результат, на достижение которого направлена заявленная группа изобретений, заключается в получении новой альтернативной полиморфной формы гидрата свободного основания лорлатиниба, обладающей улучшенной гигроскопичностью и стабильностью;

-получение очередной кристаллической формы соединения ведется именно по причине модифицирования физико-химических характеристик, т.е. кристаллы как формы соединений получают именно с целью улучшить такие свойства, как стабильность, растворимость, гигроскопичность и т.д.;

- исследование соединения на предмет определения проявления им свойства полиморфизма является рутинной работой специалиста в данной области;

- приведенные данные об улучшенной гигроскопичности и стабильности явным образом следуют из уровня техники, поскольку основаны на выборе оптимальных или рабочих значений параметров, который может быть осуществлен обычным методом проб и ошибок.

- гидрат свободного основания лорлатиниба образует разные кристаллические формы, т.е. однозначно проявляет полиморфизм, и для специалиста в данной области техники явным образом следует возможность получения новой кристаллической формы этого вещества путем подбора оптимальных или рабочих значений параметров;

- специалисту в данной области техники очевидны возможности изменения отдельных физических или физико-химических свойств соединения для их улучшения, а также известны общие методики, применяемые для придания тех или иных необходимых физических свойств биологически активным молекулам. Соответственно, на основании общих знаний в области фармацевтической химии и органической кристаллохимии путем рутинных процедур по подбору параметров (условий, режимов) получения кристаллической формы можно подобрать такие условия, при которых будут получены кристаллические формы с улучшенными свойствами.

- административный орган не выявил неожиданных полезных свойств в отношении улучшенных показателей биологической активности или биодоступности кристаллической формы 24 гидрата свободного основания лорлатиниба.

Суд первой инстанции возложил на Роспатент обязанность повторно рассмотреть возражение компании на отказ в выдаче патента. При этом, он исходил из следующего:

-  сама по себе возможность получения полиморфной формы не может гарантировать того, что такая форма будет стабильной или будет обладать какими-либо иными преимуществами, например будет менее гигроскопичной;

- позиция Роспатента об очевидности из уровня техники того, что заявленная кристаллическая форма 24 гидрата свободного основания лорлатиниба будет обладать улучшенной стабильностью и гигроскопичностью, опровергается заключениями научных учреждений;

- Роспатент не учел влияние отличительных признаков, характеризующих полученную кристаллическую форму, на технический результат изобретения, заключающийся в получении новой альтернативной полиморфной формы гидрата свободного основания лорлатиниба, обладающей улучшенной гигроскопичностью и стабильностью.

Президиум СИПа оставил в силе решение первой инстанции. При этом он сделал следующие важные выводы:

• По поводу применимости стандартной методологии оценки изобретательского уровня:

Специфика полиморфизма веществ исключает возможность применения стандартной методологии оценки изобретательского уровня новых кристаллических форм известного вещества по сравнению с самим известным веществом.

(Прим. речь идет про следующую методологию: определение наиболее близкого аналога изобретения (шаг 1); выявление признаков, которыми заявленное изобретение, охарактеризованное в независимом пункте формулы, отличается от наиболее близкого аналога (отличительных признаков) (шаг 2); выявление из уровня техники решений, имеющих признаки, совпадающие с отличительными признаками заявленного изобретения (шаг 3); анализ уровня техники в целях подтверждения известности влияния признаков, совпадающих с отличительными признаками заявленного изобретения, на указанный заявителем технический результат (шаг 4)).

Отличительным признаком технического решения, состоящего в новой кристаллической формы известного вещества (по сравнению с самим известным веществом), является сама конкретная кристаллическая форма этого вещества. Применение вышеуказанной методологии означает, что кристаллическая форма известного вещества всегда будет отвечать требованию "изобретательский уровень". Поскольку если заявленная кристаллическая форма является новой, то в уровне техники невозможно отыскать кристалл, характеризующийся тем же расположением пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме.

Такой подход не соответствует сути отношений в сфере патентования. Различные полиморфные модификации одной и той же фармацевтической субстанции не обязательно могут проявлять различную фармакологическую активность. Следовательно, поиск конкретной кристаллической формы не обязательно связан с решением конкретной технической задачи (может быть, например, вызван лишь желанием получить зависимый патент от патента на само вещество).

• По поводу того, какая методология может применяться взамен стандартной:

Проверка новой кристаллической формы на соответствие условию охраноспособности "изобретательский уровень" должна включать в себя анализ в числе прочего:

- известности (или очевидности для специалиста) полиморфизма конкретного вещества (а не полиморфизма в целом как явления);

- известности (или очевидности для специалиста), в том числе стандартности, методов получения конкретной кристаллической формы конкретного вещества;

- неожиданности для специалиста конкретного изменения физико-химических свойств, эффекта (неожиданности технического результата) в сравнении с известными формами конкретного вещества.

• Ни само по себе получение стандартными методами новой кристаллической формы известного своим полиморфизмом вещества, ни изучение ее свойств и демонстрация отличий в ее свойствах от других известных кристаллических форм или от аморфной формы не являются изобретением, соответствующим условию патентоспособности "изобретательский уровень", если описанные в соответствующей заявке свойства не раскрывают неожиданный для специалиста эффект (технический результат), позволяющий использовать новую кристаллическую форму таким образом, как не могли использоваться известные кристаллические формы этого же вещества.
• суд первой инстанции правильно обратил внимание административного органа на необходимость анализа патентоспособности новой кристаллической формы 24 гидрата свободного основания лорлатиниба на предмет очевидности и предсказуемости наличия у этой кристаллической формы улучшенных форм стабильности и гигроскопичности.

Краткий вывод из постановления Президиума СИП: новая полиморфная форма должна быть служить определенной технической задачи. Предоставление кристаллической формы известного вещества при отсутствии "неожиданных свойств" не имеет изобретательского уровня; заявитель должен продемонстрировать эти неожиданные свойства. При этом данные о новых, улучшенных физико-химических свойствах кристаллической формы (стабильность, негигроскопичность, растворимость  и т.п.) могут быть признаны неожиданным техническим результатов. Для предоставления патента в отношении нового полиморфа не обязательно доказывать, что он характеризуется улучшенной биологической активностью или профилем терапевтического действия.

 

2. Патентование групп соединений и селективных изобретений

Спецификой фармацевтических изобретений является то, что в патентной заявке, как правило, заявляется не одно соединение, а целая группа из сотен или даже тысяч соединений, имеющие схожие химические структуры и проявляющие схожую биологическую активность^[8]. Очевидно, что для разработчика будет крайне сложно и весьма затратно раскрыть в заявке все возможные соединения, входящие в одну группу. Решением в данном случае является использование формул Маркуша^[9], когда один пункт формулы изобретения охватывает группу химических соединений, выраженных через альтернативы.

 Родовые структурные формулы групп соединений (структуры Маркуша) представляют собой обобщенные химические структуры, которые сами по себе не соответствуют какому-то конкретному соединению, а включают множество соединений, иногда бесконечное число, если содержат неопределенные термины (например, гетероциклы, замещенные ароматические радикалы и т.д)^[10].  Если сформулировать проще родовые структуры Маркуша - это «группы химических соединений, описываемых общей структурой и проявляющих общие свойства или активность»^[11].

Использование структур Маркуша позволяет представить очень обширный список возможных химических соединений (на множество тысяч страниц) в виде достаточно короткой структурной формулы (одна или несколько страниц). Схожим образом структуры Маркуша понимаются и в зарубежных правопорядках^[12].

Как было отмечено постоянным комитетом по патентному праву Всемирной организации по интеллектуальной собственности в Дополнительном исследовании по вопросу об изобретательском уровне (часть III), формула изобретения, составленная при помощи структур Маркуша, позволяет включить в одну патентную заявку несколько альтернативных соединений. Иными словами, в большинстве случаев формула изобретения, составленная при помощи структур Маркуша, охватывает определенный диапазон альтернативных вариантов, из которых надлежит сделать выбор (п. 191). В целом составление патентных заявок по методу Маркуша допускается во многих странах при том условии, что количество альтернативных вариантов и формат их отражения в одной заявке не затрудняет ее понимание или истолкование и что заявка отвечает установленным требованиям в отношении единства изобретения (п. 195).

В паре с фармацевтическими изобретениями, описанными посредством формулы Маркуша, традиционно рассматриваются селективные изобретения.

К селективным изобретениям относятся индивидуальные химические соединения, подпадающие под общую структурную группу известных соединений, но не описанные как специально полученные и исследованные, и при этом проявляющие новые неизвестные для этой группы свойства в качественном или количественном отношении.

В формуле селективного изобретения всегда присутствуют конкретные признаки, которые специально не раскрываются при описании родовой структуры. Иными словами, селективное изобретение как химическое соединение характеризуется не той же совокупностью признаков, что группа химических соединений, охарактеризованная общей формулой. Кроме того, отличия селективного изобретения заключаются в наличии у данного химического соединения новых неочевидных свойств, которые должны быть раскрыты для признания данного изобретения обладающим изобретательским уровнем.

По мнению некоторых юристов, селективные изобретения не проверятся на соответствия критерием изобретательского уровня и новизны. В таком случае под видом селективного изобретения может быть повторно запатентовано известное химическое соединение. Между тем, актуальная судебная практика исходит из того, что селективные изобретения должны проверяться, как на соответствии требованию новизны, так и изобретательского уровня. Для установления последнего необходимо, чтобы селективное изобретение проявляла некие неожиданные неочевидные для специалиста свойства по отношению к свойствам известной группы соединений. Подобную позицию следует признать оправданной.

Показательно в рассматриваемом аспекте постановление СИП от 11.03.2018 по делу № СИП – 88 / 2018. Суд удовлетворил требование о признании недействительным решения Роспатента, принятого по результатам рассмотрения возражения против выдачи патента на изобретение. Фабула дела следующая. Заявитель пытался оспорить патент (отдельные пункты) правообладателя на изобретение ««Соединения, обладающие активностью в отношении рецептора кальция (варианты), фармацевтическая композиция и способы лечения (варианты)». По мнению заявителя, спорное решение не отвечало требованиям, во-первых, новизны, во-вторых, - изобретательского уровня: соединения по спорным пунктам формулы полностью подпадали под общие структурные формулы, известные из противопоставленных источников информации. При этом, они не обладают какими-либо    неожиданными свойствами в качественном или в количественном выражении по сравнению с соединениями известными из названных источников информации. Роспатент отказал в удовлетворении возражения, оставив патент в силе. Суд по интеллектуальным правам в своем решении обязал Роспатент повторно рассмотреть возражение заявителя. Суд признал необоснованным вывод Роспатента о том, что изобретение по патенту является селективным и поэтому соответствует условию патентоспособности «изобретательской уровень».  По мнению суда, спорное соединение не проявляет никаких неожиданных для специалиста свойств по отношению к свойствам известной группы соединений. Его активность сравнима с активностью других веществ из формулы противопоставленного патента. Высокая активность у 22J - это ожидаемый результат, поскольку неожиданным результатом обладало бы вещество если бы оно проявляло другую активность в количественном отношении по сравнению в другими веществами из этой группы - намного сильнее по активности, или наоборот намного слабее по активности, а так как соединение 22J проявляет схожую активность, то это ожидаемый результат.

Решение суда первой инстанции поддержала кассация.

В постановлении от 18.12.2023  по делу № СИП-730/2022 Президиум СИП РФ сформулирован важные выводы относительно оценки патентоспособности группы группы изобретений "Соединения пирроло[2,3-d]пиримидина".

Роспатент признал патент PFIZER INC. компании на данные изобретения недействительным в связи с несоответствием критериям патентоспособности. При рассмотрении дела по первой инстанции СИП поддержал решение Роспатента. Между тем, Президиум СИП отправил дело на новое рассмотрение с учетом того, что выполненный судом первой инстанции анализ изобретательского уровня первоначальной формулы группы изобретений по спорному патенту нельзя признать полным.

 В данном случае СИП снова (и само по себе это было оправдано) ориентировался на опыт Европейского союза. Вслед за Апелляционной палатой Европейского патентного ведомства СИП предложил при рассмотрении вопроса о новизне группы химических соединений разграничивать две ситуации:

 (a) если объектом изобретения является конкретное соединение, а в уровне техники раскрыто семейство соединений, описанное общей структурной формулой и включающее это конкретное соединение, но не описывающее его в явном виде, изобретение должно считаться новым (см. решения Апелляционной палаты Европейского патентного ведомства от 16.09.1987 по делу N T 7/86, от 21.07.1988 по делу N T 85/87, от 18.10.1994 по делу N T 133/92);

(b) если при том же уровне техники объектом изобретения была вторая группа соединений, частично охватывающая первое, изобретение не считается новым (см. решение Апелляционной палаты Европейского патентного ведомства от 09.08.1988 по делу N Т 124/87).

Далее СИП обратился к обстоятельствам непосредственно рассматриваемого дела. В независимом пункте 1 заявленной первоначальной формулы, так и в противопоставленном источнике информации приводятся общие структурные формулы, пересекающиеся между собой отдельными соединениями. Конкретные правовые доводы, опровергающие при таких обстоятельствах несоответствие условию патентоспособности "новизна" пересекающихся вариантов соединений заявителем приведены не были. В таком случае Президиум согласился, что Роспатент и суд первой инстанции верно установили известность ряда альтернативных вариантов изобретения по независимому пункту первоначальной формулы (выраженной общей структурной формулой), а не всех соединений, подпадающих под такую общую формулу.

Вне зависимости от выводов административного органа в отношении изобретательского уровня группы изобретений по спорному патенту (в редакции первоначальной формулы) такая формула подлежала уточнению (в связи с несоответствием альтернативных вариантов условию патентоспособности "новизна"). Суду первой инстанции следовало, между тем, проверить правильность выводов административного органа касательно технического результата на достижение которого направлена группа изобретений по спорному патенту в редакции уточненной формулы.

В качестве сопутствующего вывода президиум СИПа отметил, изобретательский уровень должен оценивается исходя из знаний специалиста не на момент осуществления последующей проверки (например, на момент рассмотрения возражения или судебного дела), а на дату приоритета спорного патента.