Генетический код под контролем: наступает эра персонализированного лечения
Генная терапия перестает быть технологией завтрашнего дня — она уже сегодня меняет подход к лечению самых сложных заболеваний. Вместо того чтобы бороться с симптомами, врачи получают возможность устранять причину болезни на уровне ДНК, открывая эру персонализированной и по-настоящему точной медицины.
Что такое генная терапия?
Генная терапия — это направление медицины, в котором болезни лечат, воздействуя на саму основу жизни — генетический код. Вместо привычных таблеток и уколов пациенту доставляют в клетки нужный фрагмент ДНК: он либо заменяет дефектный участок, либо корректирует его работу. Такой подход позволяет устранять причину болезни на молекулярном уровне, а не просто снимать симптомы заболевания.
Генная терапия появилась сравнительно недавно, и отсчет времени ее появления начинается с 60-х годов прошлого века, когда впервые удалось внедрить ДНК в клетки человека с помощью вируса. А вскоре, в 1970-х годах, возникла идея применения генной терапии в медицине. В 1990 году эта технология впервые была успешно применена: американские врачи помогли четырехлетней девочке с редким иммунным заболеванием. Из-за генетической мутации ее организм не мог вырабатывать особый фермент, необходимый для работы иммунной системы. Врачи ввели в клетки пациентки исправленную версию нужного гена, который помог иммунитету начать работать. Этот случай стал прецедентом, доказавшим: вмешательство в ДНК может не только быть безопасным, но и иметь лечебный эффект.
Увы, дальнейшие попытки были удачными не всегда. В 1999 году после экспериментального лечения скончался молодой пациент Джесси Гелсингер, страдавший от редкого генетического заболевания, которое нарушает выведение аммиака из организма. Причиной трагедии стал иммунный ответ на вирусный вектор, с помощью которого доставлялся ген. Для научного сообщества это было напоминанием о том, насколько сложна и тонка работа с генетическим материалом.
С тех пор технологии продвинулись далеко вперед. Методы доставки генов стали более точными и безопасными, вирусы — менее агрессивными, а контроль за побочными эффектами — строже. Сегодня генная терапия уже применяется по всему миру: с ее помощью лечат наследственную слепоту, редкие генетические болезни у детей и даже некоторые виды рака.
Благодаря генной терапии врачи не просто борются с последствиями заболеваний, а учатся устранять их исконную причину, меняя саму схему, по которой работает организм.
Соматическая терапия: исправляем только нужные клетки
Современная генная терапия почти всегда использует соматический подход — это значит, что изменения вносятся только в клетки тела (соматические клетки), а не в половые клетки, которые, соответственно, не передаются по наследству. Такой метод считается этически приемлемым, потому что воздействие ограничено рамками одного пациента и не затрагивает будущие поколения.
Простыми словами, если у человека, например, нарушена работа определенного гена в печени — коррекция будет направлена только на клетки печени. ДНК в половых клетках (яйцеклетках или сперматозоидах) не затрагивается, и дети пациента не унаследуют эти изменения. Главное преимущество соматической терапии — ее точечность. Ученые могут воздействовать именно на те клетки, где произошел сбой, восстанавливая нормальную работу определенного органа без глобального вмешательства в весь организм.
Реальные примеры успеха уже есть. Один из самых известных — препарат Zolgensma, используемый для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) у детей. Это тяжелое заболевание, при котором поврежденный ген SMN1 не позволяет мышцам получать сигналы от нервной системы, вследствие чего нарушается двигательная активность. Генная терапия доставляет в клетки исправленную копию гена, и у ребенка восстанавливаются базовые двигательные функции — например, способность держать голову, дышать самостоятельно.
Другой пример — препарат Luxturna, применяемый при наследственной форме слепоты, вызванной мутацией в гене RPE65. Лекарство помогает восстановить функцию светочувствительных клеток сетчатки глаза, и пациенты, прежде терявшие зрение с детства, начинают различать свет и объекты.
В России пока нет утвержденных препаратов генной терапии, но научные исследования активно ведутся. Один из перспективных проектов — это разработки Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, где исследуют доставку генов с помощью нановекторных систем, альтернативных вирусам. Также здесь работают над технологиями доставки генетического материала при помощи биодеградируемых полимеров, которые могут быть безопаснее и дешевле существующих решений.
In vivo и ex vivo: два подхода к лечению
При проведении генной терапии врачи используют два принципиально разных подхода, которые отличаются способом доставки исправленного гена в организм: in vivo и ex vivo (прим. ред.: лат. «внутри живого» и «вне живого» соответственно).
В in vivo-терапии нужный ген вводят непосредственно в организм пациента — как правило, в виде раствора, содержащего вирусные векторы или липидные наночастицы. Они «находят» нужные клетки и доставляют в них генетический материал. In vivo-терапия может применяться даже в экстренных ситуациях. Один из таких случаев произошел в США: новорожденному с тяжелым нарушением обмена веществ экстренно ввели терапевтический ген, упакованный в липидные наночастицы. Он поступил в клетки печени и за сутки нормализовал уровень токсинов в организме, фактически спасая жизнь пациента в первые дни после рождения.
В ex vivo-терапии процесс выглядит иначе. Сначала у пациента забирают клетки, затем в условиях лаборатории в них встраивают нужный ген, и только после этого возвращают клетки обратно в организм. Такой метод требует сложной технологии, но он позволяет более точно контролировать процесс и убедиться, что модификация прошла успешно.
Пример — CAR-T-терапия (Chimeric Antigen Receptor T-cell): у пациента с онкологическим заболеванием (например, лейкозом) берут собственные Т-лимфоциты, модифицируют их в лаборатории так, чтобы они распознавали опухолевые клетки, и затем возвращают обратно в кровь. Эти клетки становятся «прицельным оружием» против рака и уже доказали эффективность даже при запущенных формах болезни.
Оба подхода активно развиваются: in vivo проще в применении, но требует особенно надежной доставки и точного адреса. Ex vivo сложнее технически, но позволяет лучше контролировать изменения, особенно в случае с иммунными или стволовыми клетками. Выбор метода зависит от болезни, состояния пациента и целей терапии.
CRISPR: гены исправляют словно текст
С помощью технологии CRISPR/Cas9 ученые могут точно вырезать и заменить дефектный участок ДНК. Метод работает как «молекулярные ножницы»: то есть CRISPR — это «навигация», молекула, которая умеет находить нужное место в ДНК, а Cas9 — это «ножницы», белок-фермент, который делает разрез в этом месте, позволяя вставить правильный фрагмент.
Эта технология уже применяется в медицине: например, для лечения наследственных заболеваний крови, таких как серповидноклеточная анемия. В таких случаях у пациентов берут клетки костного мозга, редактируют их с помощью CRISPR, а затем возвращают обратно, восстанавливая нормальную функцию крови.
Недавно этот метод применили в исследовании под руководством д-ра Рётаро Хашизуме из Высшей школы медицины Университета Миэ (Япония). Ученые впервые продемонстрировали возможность точного удаления лишней хромосомы 21 из клеток человека с синдромом Дауна. Но на данном этапе эта технология пока еще не позволяет полностью исключить ее влияние на оставшиеся хромосомы, поэтому ее клиническое применение невозможно. Тем не менее, полученные результаты говорят о том, что использование метода CRISPR-Cas9 при синдроме Дауна является перспективным.
Остаются предметом дискуссий и этические вопросы применения этой технологии. В 2019 году российский генетик Денис Ребриков предложил использовать редактирование генома эмбриона человека для предотвращения наследственной глухоты. Инициатива столкнулась с резкой критикой научного сообщества и не была реализована из-за отсутствия одобрения регуляторных органов.
Но несмотря на споры, исследования технологии CRISPR в России активно развиваются. Ученые работают над усовершенствованием методов доставки генетического материала, а также адаптируют технологию для диагностики инфекционных заболеваний. Так, специалисты Санкт-Петербургского политехнического университета Петра Великого (СПбПУ) создали CRISPR-платформу для быстрого выявления патогенов, включая определение их антибиотикорезистентности.
Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что технология генной терапии CRISPR-Cas9 действительно инновационная: она предлагает инструменты для лечения ранее неизлечимых болезней. Но ее применение требует взвешенного подхода, учитывающего как медицинские риски, так и этические дилеммы.
РНК-терапия: когда нужно «выключить» вредный ген
РНК-терапия — это метод лечения, при котором с помощью специальных молекул РНК регулируют работу генов. Она не изменяет ДНК, а временно «выключает» вредные гены или помогает включить нужные, чтобы организм вырабатывал правильные белки. Такой подход используется, например, при лечении редких генетических болезней и в создании мРНК-вакцин. Пример такой терапии — препарат Spinraza, который помогает детям с мышечной атрофией. Он действует не на саму ДНК, а на молекулу РНК — и благодаря этому в организме начинает вырабатываться нужный белок, который раньше почти не производился, и постепенно восстанавливаются двигательные функции.
РНК-терапия — более «мягкий» подход по сравнению с редактированием генома. Она не вносит постоянных изменений в наследственный код, поэтому подходит в тех случаях, когда нужно контролировать болезнь, не вмешиваясь в ДНК напрямую.
В России направления РНК-терапии также активно развиваются, например, российские исследователи из Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина начали клинические испытания новой персонализированной мРНК-вакцины против рака, которая обучает иммунную систему распознавать и атаковать раковые клетки на основе уникального генетического профиля опухоли пациента. А в Сеченовском университете создали специальную платформу «Онкобокс». Она анализирует генетические мутации в опухоли и подбирает наиболее эффективные таргетные (прим. ред.: точечно воздействующие на мутации) препараты или иммунотерапию. Технология уже применяется в российских онкоцентрах для лечения меланомы, рака легкого и других видов опухолей. Использование этой платформы сокращает время подбора терапии и повышает шансы на успешное лечение.
Вместо эпилога: медицина, настроенная на ген
Генная и РНК-терапия — это не просто технологии, это новый язык, на котором медицина учится разговаривать с организмом. Вместо универсальных схем и препаратов «на всех» мы приближаемся к лечению, которое учитывает особенности каждого человека вплоть до структуры его ДНК.
Это уже не фантастика, а будущее, которое начинается сегодня. Пусть пока генетическое лечение применяется в ограниченных случаях и стоит дорого, с каждым годом оно становится доступнее и точнее. А значит, все ближе момент, когда диагноз «неизлечимо» перестанет звучать как приговор.
Анастасия Будаева
Изображение на обложке: Freepik
Создано при поддержке Минобрнауки РФ в рамках Десятилетия науки и технологий (ДНТ), объявленного Указом Президента Российской Федерации от 25 апреля 2022 г. № 231.