Таблетка от смерти: учёные победили главный ген старения
Глубоко внутри каждой клетки нашего организма есть крошечные "электростанции" — митохондрии.
Они отвечают за выработку энергии, без которой мы буквально не смогли бы сделать ни шагу. Но у этих миниатюрных генераторов есть своя собственная ДНК, и когда в ней происходят мутации, начинаются настоящие энергетические катастрофы. Одно из самых страшных последствий таких поломок — заболевания, связанные с POLG. Это группа редких, но крайне тяжёлых генетических недугов, от которых страдает примерно 1 человек из 10 000 по всему миру.
Суть проблемы в том, что ген POLG кодирует особый белок — полимеразу гамма. Он словно ремонтный мастер, который чинит и копирует митохондриальную ДНК. Но когда в самом гене POLG случаются сбои (а их известно уже около 300 разных видов), этот мастер начинает работать с ошибками. В итоге митохондрии накапливают "бракованную" ДНК, и клетки постепенно теряют энергию.
Последствия варьируются от страшных детских недугов (например, синдром Альперса-Хюттенлохера, убивающий ребёнка за 4 года) до поздних форм, когда человек начинает слепнуть или терять мышечный контроль уже после 40 лет. Прогнозы врачей обычно неутешительны: люди с такими мутациями живут от 3 месяцев до 12 лет с момента появления первых симптомов.
До недавнего времени эти заболевания считались неизлечимыми. Редактирование генов (типа CRISPR) тут бессильно — слишком много разных мутаций. Стандартные методы лечения лишь смягчают симптомы, но не устраняют причину. И тогда учёные решили пойти другим путём: вместо правки генов найти маленькую молекулу, которая бы стабилизировала бракованный белок POLG и заставляла его работать почти как здоровый. Задача казалась фантастической, но исследователи из Гётеборгского университета (Швеция) и их коллеги нашли эту молекулу. Они назвали её PZL-A.
Команда начала с того, что просканировала 270 000 разных соединений, проверяя, как они влияют на здоровый POLG. И среди этого моря молекул нашлась одна-единственная, которая не просто активировала белок, а ещё и защищала его мутантные версии от поломок.
Учёные доработали её, усилив эффективность, и провели сложнейший анализ — криогенную электронную микроскопию. Выяснилось, что PZL-A встраивается в особый "карман" между частями POLG и словно склеивает их, придавая всему белку дополнительную устойчивость. Самое удивительное: этот "карман" не затрагивается большинством болезнетворных мутаций — то есть молекула будет работать даже у тех, у кого POLG сильно повреждён.
Самые нетерпеливые читатели могут спросить: "И что, это волшебная таблетка?" Пока что — лабораторный успех. Учёные взяли клетки у пациентов с четырьмя самыми распространёнными мутациями POLG (именно они встречаются у 70% всех больных) и истощили в них митохондриальную ДНК до минимума. А затем добавили PZL-A. Результат потряс даже видавших виды исследователей: клетки начали восстанавливать ДНК с той же скоростью, что и здоровые! По словам Клаэса Густафссона, руководителя исследования, никто не ожидал такого эффекта — "словно мы нашли камень, убивающий сразу всех птиц".
Сейчас учёные проверяют, работает ли PZL-A на других мутантных формах POLG (результаты ещё не опубликованы), а компания Pretzel Therapeutics уже запустила первую фазу клинических испытаний на людях. Молекула-претендент очень похожа на PZL-A, и медики надеются, что она пройдёт проверку на безопасность. Если всё сложится удачно, это станет первым в мире лекарством, способным не просто облегчить симптомы, а вылечить причину митохондриальных заболеваний.
Но и это ещё не всё. Истощение митохондриальной ДНК учёные связывают не только с редкими генетическими недугами, но и с процессом старения — особенно с нейродегенеративными болезнями. Значит, PZL-A (или её аналоги) могут пригодиться гораздо шире, чем кажется. Фактически мы стоим на пороге новой эры митохондриальной медицины.
Уточнения
Ген — в классической генетике — наследственный фактор, который несёт информацию об определённом признаке или функции организма, и который является структурной и функциональной единицей наследственности.