Обратный эффект. Ученые нашли фактор, усугубляющий болезнь Паркинсона

МОСКВА, 3 мар — РИА Новости. Фермент катепсин D, который ранее рассматривался как потенциальное лекарство для борьбы с медленно прогрессирующими заболеваниями нервной системы, может способствовать распространению патологии, установили ученые Института цитологии РАН. Об этом сообщили РИА Новости в Российском научном фонде.

Накопление в нервной ткани "агрегатов" неправильно свернутых белков — амилоидов — сопутствует ряду нейродегенеративных заболеваний, среди которых болезни Альцгеймера и Паркинсона, муковисцидоз, некоторые типы диабетов и наследственных катаракт. Такие агрегаты представляют собой нитевидные структуры — фибриллы, образующие скопления (бляшки).

Данные структуры нарушают передачу сигналов в головном мозге, вызывают гибель нервных клеток и тем самым способствуют развитию деменции и ухудшению моторных функций. Чтобы разработать эффективные и безопасные методы борьбы с этими пока еще неизлечимыми заболеваниями, необходимо понимать механизмы образования и разрушения опасных амилоидных фибрилл.

Ранее ученые выяснили, что в эти процессы вовлечены ферменты из группы протеаз, в частности, катепсин D. Однако имеющиеся научные данные о роли этого фермента были противоречивы: с одной стороны, повышение уровня катепсина D связывали со сборкой новых амилоидных скоплений, а значит, прогрессированием заболевания. Другие работы продемонстрировали, что этот фермент расщепляет один из ключевых белков, способствующих развитию болезни Паркинсона. При этом большинство исследований проводилось на отдельных белковых молекулах, тогда как влияние протеаз на фибриллы и амилоидные кластеры оставалось неизученным.

Ученые из Института цитологии РАН (Санкт-Петербург) установили, что катепсин D, разрушая амилоидные фибриллы, не снижает их токсичность, а может способствовать распространению патологии. Они исследовали то, как катепсин D взаимодействует с амилоидными фибриллами.

В ходе исследования в лабораторных условиях ученые искусственно синтезированы нитевидные белковые структуры, после чего на время (от двух часов до суток) к ним был добавлен катепсин D. Наблюдения показали, что катепсин D разрушил водородные связи между бета-нитями, из которых сложены амилоидные фибриллы — это привело к распаду фибрилл на фрагменты.

Затем исследователи проверили, как такое разрушение повлияло на способность амилоидов вредить живым клеткам. Для этого в суспензии разных типов человеческих клеток добавляли как исходные, так и обработанные ферментом фибриллы. Выяснилось, что разрушение амилоидных фибрилл катепсином D не только не снизило их токсичность, но, напротив, ускорило накопление и распространение патологических белков между клетками и тканями.

Дело в том, что фрагментация фибрилл приводит к увеличению количества "затравок" для формирования новых амилоидных структур, объяснили авторы исследования, слова которых приводится в сообщении. Кроме того, небольшие фрагменты фибрилл могут выделяться из одной клетки и поглощаться другой, что способствует распространению патологических форм амилоидов в окружающие ткани и напоминает механизм "заражения".

Как сообщила пресс-служба РНФ, в дальнейшем ученые планируют одновременно фрагментировать амилоиды с помощью катепсина D и разрушать их упорядоченную структуру, используя другие ферменты. Такой комбинированный подход позволит преодолеть побочные эффекты фрагментации, связанные с увеличением скорости образования фибрилл, а также повысит эффективность их разрушения.

Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале International Journal of Biological Macromolecules.