В стволовых клетках нашли «3D-упаковщик ДНК», ответственный за рак и фертильность

Ученые обнаружили «3D-упаковщик ДНК» — STAG3-когезин, который у мышей переупаковывает ДНК в стволовых клетках сперматозоидов, а у людей связан с ростом раковых клеток крови.

ДНК в каждой клетке нашего тела идентична, но по-разному модифицирована, упакована, свернута и организована: чтобы уместить двухметровую нить в объеме меньше толщины волоса, природе приходится идти на ухищрения.

Организация этого упаковывания крайне сложна — ДНК разделена на участки инсуляторами, и они не только размечают сегменты, но и управляют включением и выключением генов. Главную роль в проведении этих границ выполняют кольцеобразные белковые комплексы — когезины, состоящие из стромальных антигенов и белков-партнеров. До недавнего времени считалось, что их всего два вида: митотические и мейотические.

Половые клетки уникальны, потому что они передают ДНК следующему поколению и в процессе развития она претерпевает значительные изменения в укладке. Интересно, что сперматогониальные стволовые клетки (ССК), из которых развиваются сперматозоиды, имеют уникальный способ организации своей ДНК с необычно слабыми границами.

Для изучения этого процесса в Киотском университете решили картировать расположение различных белков когезина в ССК, культивируемых in vitro, результатами чего поделились в журнале Nature Structural & Molecular Biology.

Передовой метод масс-спектрометрии, который показывает склеивание белков, выявил новый тип когезина — STAG3-когезин. Его функции проверили на генетически модифицированных ССК in vitro и убедились, что именно он отвечает за необычно слабые границы ДНК в ССК.

Эксперименты показали, что у мышей, лишенных STAG3, ССК не может эффективно переходить из своего стволового состояния к следующей стадии превращения в сперматозоиды, что порождает проблемы с фертильностью. Иными словами, предназначение STAG3-когезина гораздо шире, чем упаковка ДНК.

Проверили работу STAG3 и в человеческих клетках. Проштудировав большие наборы данных по всем типам человеческих клеток, исследователи обнаружили, что STAG3 активно экспрессируется в иммунных B-клетках и в B-клеточных лимфомах, типе рака крови. Блокировка STAG3 замедляет рост лимфомных клеток, что может указывать на него как возможную мишень для будущих исследований рака.

Таким образом, открытие нового «упаковщика ДНК» несет тройную пользу — для фундаментальной биологии стволовых клеток, репродуктивной медицины и онкологии.