Cancro al colon, trovato un possibile «colpevole» quando la chemioterapia non funziona

Con 48.100 nuovi casi registrati ogni anno, quello al colon-retto � il secondo tipo di cancro pi� frequente nel nostro Paese ed � anche il secondo nella poco ambita classifica dei pi� letali, nonostante ci sia un modo efficace per diagnosticarlo agli inizi e salvarsi la vita: lo screening (offerto gratis in Italia a tutti le persone fra 50 e 70 anni) con il test Sof, per la ricerca del sangue occulto nelle feci. 

Sette italiani su dieci, per�, non eseguono il test che consentirebbe di evitare quasi il 90% dei casi, visto che i carcinomi colon-rettali si sviluppano a partire da adenomi o polipi che impiegano anni, in media una decina, per trasformarsi in forme maligne. Se diagnosticato ai primi stadi, quando il tumore � di piccole dimensioni, l'intervento chirurgico di asportazione pu� essere sufficiente a guarire definitivamente il paziente. 

Le strategie terapeutiche attuali

�Molto spesso per� si prescrive anche la chemioterapia, che continua ad avere un valore strategico molto importante — spiega Alberto Bardelli, direttore scientifico di IFOM (l'Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare) —. Pu� essere utilizzata prima o dopo l'operazione, abbinata o meno alla radioterapia. Purtroppo non in tutti i pazienti si ottengono i risultati sperati e una delle sfide pi� grande della ricerca scientifica � capire cosa aiuta le cellule cancerose a resistere alle terapie�.

�Sono disponibili in clinica numerosi farmaci chemioterapici, alcuni dei quali condividono il meccanismo comune di danneggiare il Dna delle cellule tumorali, sgretolandolo pezzo dopo pezzo, finch� il tumore rimane senza “istruzioni” e regredisce — prosegue Bardelli, professore ordinario dell’Universit� di Torino —. Si tratta per� di farmaci che possono colpire anche le cellule normali, causando effetti collaterali che possono precludere la prosecuzione del trattamento. Inoltre, non tutti tumori intestinali rispondono fin dall’inizio allo stesso farmaco. Ottimizzare la scelta terapeutica per massimizzare il beneficio clinico e ridurre la tossicit� collaterale � fondamentale. Attualmente, per�, non esistono ancora criteri univoci per scegliere la chemioterapia giusta per il paziente giusto�. 

Un nuovo studio

Un team di ricercatori italiani, uniti da una collaborazione tra IFOM e il Dipartimento di Oncologia dell’Universit� di Torino e coordinati da Bardelli, ha trovato una nuova strategia per selezionare il trattamento dei pazienti di cancro del colon-retto, adottando un cambio di prospettiva innovativo. Anzich� concentrarsi solo sul tumore per predire la possibile risposta alla chemioterapia, i ricercatori hanno studiato ci� che lo circonda, ovvero l’insieme dei batteri che popolano l’intestino: il cosiddetto microbiota. Il nuovo studio � stato pubblicato sulla rivista scientifica Cell Reports Medicine, grazie al sostegno di Fondazione AIRC e di un grant ERC dell’Unione Europea.

Il microbiota e la colibactina

�Il microbiota rappresenta un incredibile insieme di microrganismi che dimorano nell’intestino — chiarisce Bardelli —. Se ognuno fosse una stella, il microbiota sarebbe grande 100 volte la Via Lattea. Il microbiota svolge molte funzioni importanti e positive per il nostro organismo, ma ci sono alcuni batteri che promuovono lo sviluppo del cancro. In particolare, � noto che alcune specie di Escherichia coli e altri batteri intestinali siano in grado di produrre una specifica tossina, chiamata colibactina, che � stata trovata arricchita in una frazione di tumori colorettali. Questa tossina � in grado di provocare la trasformazione delle normali cellule intestinali in cancerose inducendo delle mutazioni, cio� delle alterazioni nella sequenza del loro DNA: lo stesso bersaglio dei chemioterapici usati comunemente in clinica. Ci siamo dunque chiesti se ci potesse essere una correlazione, cio� se l’esposizione alla tossina potesse cos� influenzare il modo in cui i tumori rispondono al trattamento�.  

Simulazione in laboratorio

�Abbiamo avuto l’idea di andare oltre lo studio delle sole cellule tumorali per capire come possano essere guidate dal micro-ambiente che le circonda — prosegue Alberto Sogari, ricercatore AIRC del Dipartimento di Oncologia dell’Universit� di Torino e primo autore dello studio —. Non � stato facile perch� questo cambio di approccio ha richiesto l’ideazione di nuovi protocolli sperimentali. Con l’aiuto dei microbiologi del gruppo del professor David Lembo del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Universit� di Torino, abbiamo coltivato in laboratorio cellule tumorali colorettali e batteri produttori di colibactina, simulando cos� quello che avviene nell’intestino�.

I ricercatori hanno utilizzato sia linee cellulari sia i cosiddetti organoidi, dei modelli innovativi derivanti da paziente che ricapitolano la struttura tridimensionale dei tumori di origine, e studiato l’impatto funzionale della colibactina sulle cellule con tecnologie di sequenziamento e analisi bioinformatiche all’avanguardia.

La �palestra� dei tumori

�Abbiamo cos� scoperto che la colibactina funziona come una sorta di “palestra per i tumori” — racconta Sogari —: questa tossina allena le cellule tumorali a sopportare un carico costante di mutazioni al Dna, abituandole. E cos�, quando iniziamo il trattamento con un farmaco chemioterapico con un meccanismo simile molto usato in clinica, l’irinotecano, il tumore � gi� “allenato”: imparando a sopportare le mutazioni causate dalla colibactina, il tumore impara anche a tollerare il danno dato dalla chemioterapia, diventando cos� resistente�.

Scegliere la cura pi� efficace

Lo studio apre dunque delle nuove prospettive. I ricercatori hanno infatti osservato che anche tumori allenati dalla colibactina possono rispondere ad altri approcci chemioterapici che agiscono con un meccanismo diverso. La colibactina, quindi, pu� costituire la chiave per selezionare la strategia terapeutica adeguata per colpire questi tumori con pi� efficacia.  Nell’ambito dell'oncologia di precisione � sempre pi� importante stratificare i pazienti per poter personalizzare il pi� possibile il trattamento.

�I nostri risultati mostrano quanto sia importante un approccio integrato a 360 gradi, che guarda il tumore e ci� che lo circonda, per scoprire nuovi bio-marcatori, cio� nuovi criteri per selezionare il farmaco giusto per il paziente giusto — conclude Bardelli —. Partendo dai nostri risultati pre-clinici, abbiamo cominciato ad analizzare la presenza della colibactina in campioni clinici provenienti da pazienti dell’Ospedale Niguarda di Milano, in collaborazione con Salvatore  Siena e Andrea Sartore-Bianchi, per correlare la tossina alla risposta clinica ai farmaci. Abbiamo gi� ottenuto dei primi risultati incoraggianti�.

Il prossimo passo dei ricercatori � ora validare questo approccio su coorti pi� grandi e rappresentative di pazienti di cancro al colon.

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