Болезнь Гентингтона — генетически обусловленное нейродегеративное заболевание, связанное, как и при более распространённом синдроме Альцгеймера, с образованием токсичных белковых агрегатов с участием мутантных форм белков, синтезируемых в нервной ткани. Масштабное генетическое и белковое сканирование выявило целый ряд белков, с которыми может взаимодействовать гентингтин — белок с до сих пор неизвестной нормальной функцией.
Болезнь Гентингтона является неизлечимым наследственным дегенеративным заболеванием, обусловленным аутосомным дефектом синтеза γ-аминомасляной кислоты, важного медиатора центральной нервной системы. На клеточном уровне эта болезнь выражается в полиморфизме определённых участков ДНК и в появлении мутантных форм гентингтина, способного к ассоциации с некоторыми другими белками нервной ткани с образованием нерастворимых токсичных агрегатов, накопление которых необратимо повреждает кору и полосатое тело головного мозга. Внешне болезнь Гентинтгтона, которой подвержено около одного пациента на 10000 в год (мужчины и женщины болеют одинаково часто), выражается в появлении непроизвольной двигательной активности, агрессии, эмоциональных расстройствах с признаками шизофрении и, в конце концов, сводится к деменции и потере памяти. Эта болезнь, длительность которой может достигать 15 лет, чаще всего проявляется в зрелом возрасте и в итоге заканчивается смертью в результате инфаркта, инсульта или осложнений, вызванных инфекционными заболеваниями. Функция нормальной формы гентингтина, с которым связывают развитие заболевания, точно не установлена, однако считается, что он играет важную роль в эмбриогенезе.
Группа учёных из калифорнийского Института возрастных процессов Бака, возглавляемая Робертом Хьюзом (Robert Hughes), провела крупномасштабное генетическое и белковое сканирование, выявившее более 200 белков из мышечной и нервной ткани человека и мышей (из >3500 исследованных), так или иначе взаимодействующих с мутантной формой гентингтина. Сканирование проводилось двумя независимыми методами. Первый, основанный на двугибридной дрожжевой системе, заключается в одновременном встраивании в клетки дрожжей генов мутантного гентингтина и изучаемого белка, а также «сигнального» гена, необходимого для определения степени взаимодействия первых двух. Второй метод основан на иммунопреципитации с использованием очищенного иммобилизованного гентингтина в качестве сорбента, с последующей масс-спектрометрической идентификацией «выловленных» белков [1], [2].
«Гентингтин, похоже, действительно является белком, который, мутировав, способен „склеить“ вместе белки самых разнообразных клеточных компонент», — говорит Хьюз. Он также подчеркивает, что практически каждый из 234 идентифицированных его группой белков, связываемых мутантным гентингтином, участвует в таких важнейших для нервной клетки процессах как хранение и секреция медиаторов, синтез белка и создание архитектуры нейрона. «Интереснее всего было бы выяснить, могут ли эти белки как-то влиять на течение болезни», — объясняет Роберт [1].
Для исследования этого эффекта, произвольно выбрали 60 белков из списка взаимодействующих с гентингтином, для каждого из которых была получена лабораторная линия дрозофил, содержащих мутацию по соответствующему гену. Особей из этих линий скрещивали с мушками с мутантным гентингтином, вызывающим у дрозофил нейродегенеративные процессы в глазах. Целью этого исследования было определить, будет ли мутация второго белка как-то влиять на развитие патологических процессов в глазах (то есть, проявится ли комплементация этих мутаций). В результате было обнаружено, что 45% из исследованных 60 белков выступают в роли активаторов или, наоборот, супрессоров патологии (притом, что вероятность обнаружить такую связь для двух случайно выбранных белков на порядок меньше — 1–2%) [2]. «В частности, нами обнаружено 17 мишеней, „выключение“ которых может привести к улучшению клинической картины заболевания», — объясняет важность своей работы Роберт Хьюз.
Описанное исследование может стать отправной точкой для разработки способов лечения болезни Гентингтона, являющейся одной из серьезных проблем современного общества наряду с более известными синдромом Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Как заявляет сам Хьюз, его исследование позволило «определить список белков-кандидатов, которые могут стать терапевтическими мишенями при разработке новых лекарств», предназначенных для излечения болезни Гентингтона.
Литература
- Swaminathan N. (2007). Hunting down protein interactions behind Huntington's disease. Scientific American;
- Linda S. Kaltenbach, Eliana Romero, Robert R. Becklin, Rakesh Chettier, Russell Bell, et. al.. (2007). Huntingtin Interacting Proteins Are Genetic Modifiers of Neurodegeneration. PLoS Genet. 3, e82.