Desarrollan una nueva molécula que tiene el potencial de proteger las neuronas durante un ictus
En los últimos 20 años ha aumentado el número de casos de ictus entre las personas de 20 a 64 años y en los próximos 25 años su incidencia se incrementará un 27%, según datos de la Sociedad Española de Neurología (SEN). La mitad de las personas que sufren un ictus quedan con secuelas discapacitantes o mueren (más de 330.000 personas en España presentan alguna limitación en su capacidad funcional tras un ictus) y gran parte de la otra mitad tendrán secuelas físicas y/o psicológicas en mayor o menor medida.
Aliviar las lesiones cerebrales que produce el ictus podría evitar parte de esas secuelas. Ahora un estudio internacional publicado en Nature aporta una nueva vía para lograr posibles terapias para las lesiones cerebrales relacionadas con los accidentes cerebrovasculares. Se trata de la molécula LK-2, desarrollada por científicos del Hospital para Niños Enfermos (SickKids), en Toronto (Canadá) y científicos clínicos de la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái.
"Nuestros hallazgos ofrecen una forma completamente nueva de pensar en la conservación de las células y, al mismo tiempo, en la minimización de los efectos secundarios neuronales adversos de la terapia convencional para el ictus", afirma Lu-Yang Wang, científico sénior del programa de Neurociencias y Salud Mental de SickKids que codirige el estudio. "La molécula LK-2 podría ser la clave para lograr terapias exitosas para pacientes con ictus", continúa Wang, que ocupa una cátedra de Investigación de Nivel 1 en Desarrollo y Trastornos Cerebrales en Canadá.
LA CULPA FUE DEL GLUTAMATO
Para que nuestras neuronas se comuniquen entre ellas a través de la sinapsis, son fundamentales los neurotransmisores. El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del cerebro y presenta diferentes tipos de receptores, uno de ellos son los receptores N-metil D-aspartato (NMDA o NMDAR). Cuando un ictus interrumpe el flujo sanguíneo a una parte del cerebro y priva a las células cerebrales de oxígeno y nutrientes (azúcar), los niveles de glutamato aumentan drásticamente, sobreestimulando estos receptores NMDA en la membrana de las células cerebrales. Esto provoca una oleada de calcio que ingresa en las células, lo que desencadena una cascada de eventos que finalmente conduce a la muerte celular.
Los receptores NMDA son fundamentales en funciones cerebrales como el aprendizaje y sobre todo la memoria, además de estar vinculados también con la plasticidad neuronal o sináptica. Aunque durante décadas los investigadores han intentado desarrollar fármacos que puedan bloquear los NMDA y prevenir la neurotoxicidad que acompaña a los niveles elevados de glutamato, los fármacos dirigidos a esos receptores han sido ineficaces y no han avanzado más allá de los ensayos clínicos por esas funciones que los NMDA desempeñan. Además, bloquearlos por completo puede causar efectos secundarios graves, como psicosis y deterioro cognitivo.
En este nuevo trabajo, los investigadores descubrieron que el glutamato también puede unirse y activar un tipo de sensor de acidosis, los ASIC (canales iónicos sensibles a la acidez), que normalmente se activan con ácidos. Los ASIC están presentes en la membrana de las células cerebrales (como los NMDA) y pueden permitir que los iones de calcio entren en las células cuando se estimulan.
"Hemos demostrado que el glutamato puede potenciar la actividad de los ASIC, especialmente en las condiciones ácidas que se dan durante un accidente cerebrovascular", explica Wang. "Esto significa que el glutamato ataca las células cerebrales a través de los NMDA y los ASIC, algo que no sabíamos hasta ahora".
Tras identificar este sitio de unión del glutamato en los ASIC, los científicos han desarrollado una nueva molécula, llamada LK-2, que puede bloquear selectivamente ese sitio de unión pero dejar intactos los NMDA. En modelos preclínicos, el equipo descubrió que la LK-2 impedía eficazmente que el glutamato sobreestimulara los ASIC para reducir el flujo de calcio y la muerte celular. Además, la LK-2 no afectaba a los NMDA ni a otras transmisiones neuronales regulares, lo que sugiere su potencial como la próxima generación de terapias para el ictus.
"Nuestra investigación ha revelado una nueva forma de proteger el cerebro de la toxicidad del glutamato sin interferir con los NMDA", afirma Wang. Esta investigación continuará explorando la función y los mecanismos de LK-2, con la esperanza de desarrollar futuros ensayos clínicos.
El equipo agradece especialmente a Julie Forman-Kay, científica sénior y jefa del programa de Medicina Molecular de SickKids, y a Iva Pritianac, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Forman-Kay, que también aparecen como firmantes en el paper publicado en Nature, ya que ayudaron a Wang a localizar los sitios de unión del glutamato en los ASIC.