Химики АлтГУ разрабатывают новые фармацевтические препараты

В честь Недели химии, которая продолжается в Алтайском государственном университете, почетный профессор Наталья Базарнова подготовила статью об инновационных результатах работы кафедры органической химии — производства энантиомерно чистых субстанций с использованием сверхкритической флюидной хроматографии и исследовании нестероидных противовоспалительных препаратов. Эти разработки остро актуальны для нашей страны именно сейчас.

В условиях современных вызовов, таких как необходимость развития фармацевтической промышленности в России и активное внедрение инновационных технологий на всех этапах жизненного цикла лекарственных средств, дефицит квалифицированных кадров, подготовка компетентных фармацевтических специалистов, способных ответить на эти вызовы, становится крайне актуальной для РФ.

В марте 2023 года, во время открытия новых фармацевтических предприятий, президент России В. В. Путин акцентировал внимание на необходимости увеличения доли российских препаратов на рынке. В июне того же года была утверждена программа «Фарма-2030», направленная на обеспечение внутреннего рынка качественными, эффективными и безопасными лекарствами, конкурентоспособными как в России, так и за рубежом, с целью удовлетворения потребностей системы здравоохранения и наращивания экспортного потенциала.
Лекарственные средства на основе оптически чистых изомеров — новый этап в развитии мировой фармакологии, поскольку уже доказано, что применение подобных препаратов не только повышает их терапевтическую и фармакологическую эффективность, но и позволяет избежать множества неблагоприятных побочных эффектов при лечении.

На кафедре органической химии под руководством профессора Н. Г. Базарновой с 2016 года развивается новое научное направление — разработка теоретических основ получения оптически чистых фармацевтических субстанций с использованием метода сверхкритической флюидной хроматографии. Метод инновационный для фармацевтической отрасли, в нашей стране только начинает развиваться. Научный коллектив, сложившийся на кафедре — это доценты, к. х. н. Микушина И.В., Чепрасова М.Ю., Геньш К.В., старший преподаватель Кушнир Е.Ю. В настоящее время завершает работу над диссертацией доцент Царев В.Н. (сальбутамол и сальметерол), аспирант и преподаватель кафедры Чуркин М.И. начал активную работу в данном направлении с нестероидными противовоспалительными препаратами.

Изучение новых подходов и разработка универсальных алгоритмов к построению аналитических методик разделения рацемических смесей, а также их масштабирование с помощью сверхкритических флюидов — очень актуальная задача, решение которой позволит значительно расширить возможности отечественного фармацевтического производства высокоэффективных лекарственных средств.

Нами впервые установлены физико-химические закономерности процессов полупрепаративного и — очень важно! — препаративного способов хирального разделения сальбутамола сульфата и сальбутамола основания методом СФХ.

Сальбутамол

Сальбутамол (4-[2-(трет-бутиламино)-1-гидроксиэтил]-2-гидроксиметил) фенол) — β2-агонист из ряда 1,2-аминоспиртов, применяемый в ингаляционной форме для лечения бронхиальной астмы и купирования бронхоспазмов, необходимой фармакологической активностью обладает только R-изомер сальбутамола.

Салметерол

Салметерол — (±)4-Гидрокси-альфа-[[[6-(4-фенилбутокси) гексил] амино] метил]-1,3-бензолдиметанол — высокоселективный β2 — агонист, характеризующийся пролонгированным действием (до 12 часов), и медленным развитием терапевтического эффекта (5-10 минут с момента однократного введения).

Исследования нестероидных противовоспалительных препаратов, получение их энантиомерно чистых фармацевтических субстанций также особенно актуальны.

Ибупрофен

Ибупрофен — (2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота) — лекарственное средство, нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) из группы производных пропионовой кислоты, обладающий болеутоляющим и жаропонижающим действием. Для лекарственных препаратов применяют рацемическую смесь, однако, (S)-энантиомер оказывает терапевтический эффект. ®-изомер не проявляет активности, а в некоторых случаях — вызывает побочные действия. Ибупрофен входит в список важнейших лекарственных средств ВОЗ, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС), утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 30.12.2009 № 2135-р. Создание препаратов только на основе (S)-ибупрофена, позволит уменьшить дозу активной фармацевтической субстанции и побочных проявлений с сохранением необходимого эффекта.

Кетопрофен

Кетопрофен (2-(3-бензоилфенил)-пропановая кислота) — НПВП из группы производных пропионовой кислоты. Лекарственные препараты — рацемическая смесь. (S)-энантиомер с положительным терапевтическим эффектом, ®-изомер оказывает побочные действия. Кетопрофен входит в Перечень ЖНВЛС. (S)-кетопрофен примерно в 160 раз более эффективен, чем ®-кетопрофен, который может вызывать серьезные побочные эффекты: диспепсия, желудочно-кишечные язвы/кровотечения, боль, задержка соли и жидкости, гипертония. Таким образом, создание препаратов только на основе (S)-кетопрофена весьма актуально.

Напроксен

Напроксен (6-метокси-альфа-метил-2-нафталинуксусная кислота) — лекарственное средство, НПВП из группы производных нафтилпропионовой кислоты, обладающий обезболивающими и жаропонижающими свойствами. В лекарственных препаратах используется рацемическая смесь, ®-изомер оказывает только побочные действия. (S)-напроксен примерно в 28 раз более эффективен, чем ®-напроксен. ®-напроксен проявляет побочные эффекты в виде отравления печени, при этом не оказывая анальгетического действия, а также вызывает желудочно-кишечные расстройства. Согласно регламентам Европейской фармакопеи, содержание ®-напроксена не должно превышать 2,5%. Таким образом, необходима разработка способа быстрого и эффективного разделения рацемической смеси напроксена для достижения максимальной энантиомерной чистоты (S)-напроксена.

Кеторолак

Кеторолак (5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирролизин-1-карбоновая кислота) — НПВП из группы производных уксусной кислоты, структурно родственный индометацину, ингибирует биосинтез простагландинов, обладает анальгезирующими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Кеторолак применяется в клинической практике, в послеоперационный период, для управления болевым синдромом. Препарат Кеторолак — рацемическая смесь, обезболивающее действие обусловлено только (S)-формой, входит в перечень ЖНВЛС Минздрава РФ. Создание препаратов исключительно на основе субстанции (S)-кеторолака позволит уменьшить дозу препарата с сохранением необходимого терапевтического эффекта.

В исследованиях принимают активное участие студенты кафедры органической химии. Масштаб представленной задачи огромный, требует участия специалистов с разными компетенциями, что успешно сочетается в рамках подготовки специалистов разных направлений и специальностей, реализуемых в институте химии и химико-фармацевтических технологий:

• поиск условий разделения смеси энантиомеров методом СФХ в аналитическом режиме (поиск сорбента; поиск сорастворителя, позволяющего управлять степенью удерживания энантиомеров на колонках; поиск типа и подбор концентрации динамических модификаторов в подвижной фазе для обеспечения энантиоселективности и придания хроматографическим пикам формы, близкой к гауссовой);
• оптимизация условий разделения смеси энантиомеров методом СФХ в полупрепаративном режиме (подбор оптимальных условий процесса, таких как соотношение сорастворитель/диоксид углерода, для достижения максимальной эффективности).

Комплексность задачи обусловлена множеством переменных, которые нужно учитывать при разработке методик (тип сорбента, состав подвижной фазы, тип и концентрация динамических модификаторов и т. д.); необходимостью междисциплинарного подхода, объединяющего химию, химическую технологию, фармацию; высокими требованиями к экологичности и экономической эффективности разрабатываемых методик.

Приглашаем к сотрудничеству всех неравнодушных к сохранению здоровья, одного из самых главных ценностей для человека!