Нектароядные летучие мыши живут со смертельным для других млекопитающих уровнем глюкозы

Современные летучие мыши чрезвычайно разнообразны по рациону: разные группы специализируются на питании насекомыми, нектаром, фруктами или кровью. Такие особенности, очевидно, должны были привести к глубоким изменениям метаболизма в каждой группе. Исследователи из США и Колумбии решили отследить эти эволюционные изменения, сфокусировавшись на кишечнике — и попутно обнаружили, что у нектароядных и фруктоядных летучих мышей концентрация глюкозы в крови может достигать очень высокого уровня, смертельного для человека и других млекопитающих. К тому же у нектароядных нарушена регуляция уровня глюкозы крови инсулином — по крайней мере, на уровне кишечника. Это позволяет мышам эффективно усваивать сахара из сладкой пищи — но до сих пор непонятно, как они не впадают в гиперосмолярную кому, проживая всю жизнь в состоянии, подобном тяжелейшему сахарному диабету. Одно из возможных объяснений — высокая физическая нагрузка при полете, которая снижает уровень сахара крови.

По всей видимости, общий предок всех летучих мышей, живший около 50 млн лет назад, охотился на насекомых. С тех пор его потомки разлетелись (в буквальном смысле) по разным экологическим нишам, и их пищевые предпочтения поменялись. Часть видов перешли на вампиризм — питание кровью, часть остались на высокобелковой диете из насекомых, часть даже научилась есть рыбу (см. Длиннопалые ночницы научились ловить рыбу, «Элементы», 22.12.2016), а многие виды освоили сладкую пищу — фрукты и нектар.

Врачи не случайно запрещают нам питаться одними десертами — человек, который попробует покрывать все потребности в белках и жирах за их счет, получит смертельную дозу углеводов. Бета-клетки поджелудочной железы, секретирующие инсулин, выйдут из строя, так как их функциональный резерв ограничен. Это приведет к молниеносному развитию сахарного диабета и подъему уровня глюкозы в крови. Обычно из-за падения секреции инсулина организм начинает усиленно вырабатывать кетоновые тела, что приводит к закислению крови — кетоацидозу. Белки клеток, очень чувствительные к pH, начинают частично денатурироваться, сразу многие функции клеток нарушаются и дезорганизуются. Наступает кетоацидотическая кома, за которой, как правило, следует смерть.

Но даже если повезет не погибнуть от кетоацидоза, человек впадет в кому, как только уровень глюкозы пересечет роковую отметку 33 ммоль/л (норма примерно 3,3–5,5 ммоль/л). При таких высоких значениях глюкозы осмотическое давление крови повышается настолько, что кровь вытягивает воду из клеток. Это приводит сначала к нарушению деятельности мозга и гиперосмолярной коме, а затем к отказу всех систем органов и смерти.

К счастью, люди до такого доходят редко. Даже самые большие любители сладкого не могут питаться одними тортами, поэтому сахарный диабет развивается медленно, оставляя возможности для медицинского вмешательства. Но фруктоядные и особенно нектароядные летучие мыши живут как раз в таких условиях. Они всю жизнь питаются сладкой пищей — и, как недавно выяснилось, она заставляет метаболизм зверьков работать поистине в экстремальных условиях.

Группа исследователей из США и Колумбии опубликовала в журнале Nature Ecology & Evolution большое исследование эволюционных адаптаций летучих мышей к разным рационам. Для исследования было отловлено 199 летучих мышей, принадлежащих к 29 видам, обитающим в так называемой Неотропике — биогеографическом регионе, примерно соответствующем Латинской Америке (а также включающем в себя острова Карибского бассейна и Флориду). Исследование включало в себя широкий спектр методик — от поиска в генах летучих мышей следов давления отбора методами биоинформатики до классических анатомических методов препарирования.

Некоторые результаты оказались довольно ожидаемыми. Например, у фруктоядных и нектароядных летучих мышей кишечник длиннее, а его всасывающая поверхность больше, что позволяет лучше усваивать растительную пищу. У насекомоядных летучих мышей ускоренной эволюции подвергался фермент трегалаза. Он выделяется на щеточной каемке эпителия тонкого кишечника и необходим для расщепления трегалозы — основного сахара, циркулирующего в гемолимфе насекомых. Если у человека в крови циркулирует глюкоза, то насекомые используют для этой же цели трегалозу. Она создает меньшее осмотическое давление в расчете на один моль эквивалента глюкозы (так как в трегалозе два моносахаридных звена сцеплены в одну молекулу), но при этом позволяет получить почти столько же энергии. Такое вот элегантное решение от насекомых, чтобы тратить энергию в полете и не страдать от гиперосмолярной комы.

Летучим мышам, к сожалению, повезло меньше. Им достался обычный план строения млекопитающего с глюкозой в крови. И самые удивительные открытия в обсуждаемой статье касаются как раз ее обмена.

Во-первых, мыши-сладкоежки способны выживать при таких уровнях глюкозы, которые у человека привели бы по меньшей мере к реанимации. Через 10 минут после «еды» у нектароядных летучих мышей родов Glossophaga и Lonchophylla (рис. 1) уровень глюкозы поднимается выше 600 мг/дл, то есть тех самых смертельных для человека 33 ммоль/л! А абсолютным рекордсменом в исследовании является фруктоядная летучая мышь ямайский листонос (Artibeus jamaicensis, рис. 2), у которой на пике уровень глюкозы достигает 750 мг/дл, то есть почти 42 ммоль/л. Выжить при таком уровне сахара для человека было бы чудом.

Способность летучих мышей жить с такой высокой концентрацией глюкозы в крови — тоже своего рода аномалия: для любого млекопитающего порог наступления гиперосмолярной комы, исходя из имеющихся теоретических представлений, должен быть примерно одинаков. Несмотря на различия метаболизма, нейроны млекопитающих с биохимической точки зрения устроены одинаково и у них сходная по химическому составу цитоплазма. Электролитный состав крови также очень сходный. Более вариабельно наступление кетоацидоза — оно зависит от тонкостей регуляции липидного обмена. Но гиперосмолярная кома связана с фундаментальными константами состава крови и цитоплазмы нейронов, которые у всех млекопитающих лежат примерно в одном диапазоне. И то, что мыши в нее не впадают — это маленькая биологическая загадка.

По всей видимости, у нектароядных летучих мышей высокий уровень глюкозы обеспечивается не только очень сладкой диетой, но и тем, что белки-переносчики глюкозы у них работают по-другому. Особенно GLUT2 — белок-переносчик, располагающийся на мембранах клеток кишечника и бета-клеток поджелудочной железы. В кишечнике он переносит глюкозу из просвета внутрь клеток эпителия для дальнейшего всасывания в кровь. У человека и большинства млекопитающих его присутствие регулируется инсулином — при повышении уровня глюкозы выделяющийся инсулин запускает «уборку» белка внутрь клетки, чтобы остановить всасывание углевода. А в самих бета-клетках этот белок является компонентом «сенсора глюкозы», запускающего секрецию инсулина.

У нектароядных летучих мышей по итогам исследования оказались дефектными обе его функции. Во-первых, в процессе эволюции они накопили мутации в домене GLUT2, необходимом для его работы в качестве сенсора глюкозы. Вероятно, поэтому в ответ на нагрузку глюкозой у таких животных выделяется меньше инсулина — поджелудочная железа просто хуже чувствует уровень сахара. Это неизбежное эволюционное решение для питания богатой сахарами пищей — оно позволяет бета-клеткам выжить и не погибнуть от перегрузки, а самому зверьку избежать побочных эффектов хронически повышенного уровня инсулина (в частности, с хронически высоким инсулином мыши бы потолстели вплоть до затруднения полета). Но и GLUT2 на мембране клеток кишечника не реагирует на инсулин и экспрессируется постоянно. Эта адаптация необходима для полного усвоения глюкозы из кишечника: иначе ока скапливалась бы обратно в его просвете, вызывая диарею. Хотели бы вы летучих мышей с хронической диареей?

До сего момента такая постоянная экспрессия GLUT2 в кишечнике обнаруживалась только у колибри, также питающихся нектаром. (Вот что значит коэволюция!) До конца не ясно: то ли у летучих мышей клетки кишечника инсулинорезистентны, то ли это исключительно следствие меньших количеств выделяющегося инсулина. Так или иначе, инсулиновая сигнализация у нектароядных летучих мышей оказалась нарушена. К сожалению, авторы сфокусировались только на особенностях кишечника зверьков — из статьи неясно, чем разные группы отличаются по обмену сахаров в периферических тканях. Но даже имеющиеся данные показывают интересную картину: высокий уровень глюкозы в сочетании с низким инсулиновым ответом делают нектароядных летучих мышей похожими на пациентов с тяжелым сахарным диабетом. Они как бы проживают всю жизнь в состоянии физиологического сахарного диабета — и при этом живут куда дольше других животных своего размера!

Было бы заманчиво узнать секрет такой устойчивости к высокому уровню глюкозы и применить его в медицине. Но боюсь разочаровать: пока самым вероятным остается простое объяснение — полет (D. Kelm et al., 2011. High activity enables life on a high-sugar diet: blood glucose regulation in nectar-feeding bats). Полет требует так много энергии, что любая избыточная глюкоза быстро тратится. Физическая активность летучих мышей настолько велика, что приводит к быстрому снижению уровня глюкозы в крови, не позволяя зверьку впасть в кому или заполучить другие неприятные последствия.

У людей физическая активность при сахарном диабете II типа также способна улучшить контроль гликемии: мышечная активность утилизирует глюкозу по инсулиннезависимому пути. Скорее всего, летучие мыши используют тот же способ — только «на максималках». И единственный противодиабетический рецепт, который мы можем перенять от них — больше двигаться!

Источник: Jasmin Camacho, Andrea Bernal-Rivera, Valentina Peña, Pedro Morales-Sosa, Sofia M. C. Robb, Jonathon Russell, Kexi Yi, Yongfu Wang, Dai Tsuchiya, Oscar E. Murillo-García & Nicolas Rohner. Sugar assimilation underlying dietary evolution of Neotropical bats // Nature Ecology & Evolution. 2024. DOI: 10.1038/s41559-024-02485-7.

Георгий Куракин