Demuestran que la metformina, un antidiabético común, ralentiza el envejecimiento en macacos

La metformina es un fármaco muy común que se emplea en el tratamiento de la diabetes tipo 2 por su capacidad para controlar los niveles de azúcar en sangre. Pero podría ser mucho más que eso y convertirse en un arma contra el envejecimiento. Así lo han sugerido en los últimos años varios estudios y así lo remacha este jueves la última investigación firmada por el español Juan Carlos Izpisúa que, por primera vez, ha demostrado que el medicamento ralentiza el envejecimiento en macacos.

Según sus datos, que se publican en el último número de la revista Cell, la metformina proporciona un significativo efecto geroprotector en los animales, especialmente sobre sus cerebros, lo que pavimenta el potencial terapéutico del tratamiento.

El equipo de Izpisúa, que dirige el Instituto de Ciencia de Altos Labs en San Diego (California, EEUU) y es un referente en la investigación sobre el envejecimiento, realizó un exhaustivo seguimiento durante más de tres años a monos macho de la especie Macaca fascicularis que, al inicio del estudio tenían 13 años, lo que podría equivaler en humanos a unos 52 años.

Aproximadamente la mitad de la muestra recibió durante el seguimiento una dosis diaria de 20 mg/kg del fármaco, una dosis estándar en el tratamiento contra la diabetes.

Cada tres meses, los animales se sometieron a distintos análisis celulares y moleculares, además de exámenes físicos, en total 65 parámetros, para comprobar su evolución. Además, se utilizaron otros dos grupos de edad con monos más jóvenes para eliminar posibles factores de confusión en la interpretación de los resultados.

Los datos fueron contundentes. Los animales tratados mostraron un mejor estado cerebral, mejor función cognitiva o mejor memoria que los que no habían recibido la medicación. También aportaba efectos positivos para prevenir la atrofia cerebral y un retraso de hasta seis años en el envejecimiento cerebral. "En conjunto, los resultados sugieren que la metformina podría posponer el deterioro estructural del cerebro asociado a la edad, particularmente en el lóbulo frontal", señalan los investigadores en la revista científica.

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de 79 tejidos y órganos del organismo de los animales estudiados a muy distintos niveles, desde lo genómico a lo histológico, lo que también mostró efectos positivos y la capacidad del fármaco para desacelerar el ritmo del envejecimiento. Así, los macacos tratados tenían menos células senescentes, menos tejido fibrótico y una menor inflamación crónica, un parámetro clave para evaluar la 'edad' del organismo, entre otros beneficios. El tratamiento también demostró ser seguro y no alterar el metabolismo de la glucosa en los animales sanos.

"Los extensos análisis celulares y moleculares que hemos llevado a cabo en este trabajo, incluido el cerebro, demuestran por primera vez los efectos beneficiosos de la metformina durante el envejecimiento natural en primates", apunta Izpisúa a través del correo electrónico.

El mecanismo por el cual el fármaco puede aportar estos beneficios aún se desconoce, señala el investigador. "Sabemos que la metformina es capaz de llegar al cerebro y los efectos neuroprotectores que hemos visto en este estudio sugieren que sus beneficios son directos y no se producen a través de mecanismos paracrinos".

"En pacientes diabéticos se habían señalado efectos positivos de la metformina frente a enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Por ejemplo, se ha señalado que los pacientes diabéticos que tomar metformina mostraban un riesgo reducido de demencia", indica Izpisúa.

Ese potencial del fármaco para reducir el envejecimiento cerebral y su posible uso para tratar enfermedades neurodegenerativas y otros trastornos crónicos es una de las principales implicaciones que destacan los científicos en la publicación, donde también se muestran algunas limitaciones del trabajo, como el hecho de que solo se haya llevado a cabo en animales machos.

Para Salvador Aznar-Benitah, líder del Grupo de Células Madre y Cáncer del IRB de Barcelona, este trabajo "es un estudio muy interesante que abre una probable ventana terapéutica".

Son resultados muy importantes porque los macacos, aunque siguen siendo animales, son mucho más parecidos a los humanos que los ratones, señala el investigador. "Y en este estudio se muestra que se alarga hasta seis años un estado sin neurodegeneración". Obviamente es necesario replicar los hallazgos en ensayos clínicos, en humanos, pero el avance es prometedor, indica. "Estamos hablando además de un fármaco muy común, que ya toman millones de personas y está aprobado tanto por la Agencia Europea del Medicamento como por la estadounidense", recuerda Aznar-Benitah.

Reprogramación selectiva

La investigación publicada en Cell no es, en cualquier caso, el único avance en el estudio del envejecimiento que el equipo de Izpisúa ha presentado esta semana. El pasado miércoles se publicó en la revista Science Translational Medicine un trabajo que propone un innovador abordaje para conseguir dar marcha atrás al 'reloj' del organismo: una reprogramación celular parcial que se dirija de forma selectiva a las células senescentes, las que están envejecidas, para conseguir rejuvenecerlas.

Eliminar por completo o de forma abrupta todas las células senescentes del organismo -que son necesarias en algunos procesos- puede acarrear numerosas complicaciones y no consigue el objetivo perseguido, señalan los autores en la revista científica. Sin embargo, su estrategia de dirigirse de manera específica a determinadas células para dar marcha atrás a su reloj sí muestra buenos resultados, al menos en los experimentos en ratones que han llevado a cabo.

Utilizando un vector viral, los investigadores introdujeron un cóctel de factores de reprogramación (Oct4, Sox2 y Klf4) acompañado de un 'controlador' que sólo activaba el tratamiento de reprogramación ante las células envejecidas. Este abordaje de precisión, comprobaron los investigadores, permitió mejorar la salud y prolongar la vida de los animales tratados, que no experimentaron un mayor riesgo de cáncer, un efecto secundario que se ha observado con la reprogramación de células sanas.

"Nuestros hallazgos proporcionan datos fundamentales sobre cómo una reprogramación celular parcial puede revertir el envejecimiento tanto a nivel celular como del organismo", señalan los investigadores.

"Esta investigación sugiere la posibilidad no solo de frenar el envejecimiento, sino de restaurar la función de órganos envejecidos, reduciendo por tanto el riesgo o la gravedad de enfermedades asociadas a la edad", continúan.

La investigación se ha llevado a cabo con modelos de ratón que padecían un síndrome que produce envejecimiento acelerado, el Hutchinson-Gilford, así como en ratones envejecidos de forma natural. En ambos casos se observaron beneficios significativos del tratamiento, como una mejor resistencia al estrés, una función mejorada de sus células madres, una mejor curación de las heridas y otras mejoras, como que se revirtieran patrones de expresión genética asociada al envejecimiento, provocando en los animales un mejor estado de salud.

Esta estrategia de reprogramación parcial puede allanar el camino para "nuevas estrategias para aumentar la salud y la resiliencia en las personas mayores", abriendo la puerta a intervenciones médicas, concluyen.