Нашу мощную иммунную систему организма необходимо регулировать, иначе она может атаковать наши собственные органы.
Мэри Э. Брункоу, Фред Рамсделл и Симон Сакагучи удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 2025 года за новаторские открытия, касающиеся периферической иммунной толерантности, которая предотвращает нанесение вреда организму со стороны иммунной системы. Их открытия заложили основу для нового направления исследований и стимулировали разработку новых методов лечения, например, рака и аутоиммунных заболеваний.
Иммунная система — шедевр эволюции. Каждый день она защищает нас от тысяч различных вирусов, бактерий и других микробов, пытающихся проникнуть в наш организм. Без функционирующей иммунной системы мы бы не выжили.
Одно из чудес иммунной системы — ее способность распознавать патогены и отличать их от собственных клеток организма. Микробы, угрожающие нашему здоровью, не носят униформу — все они выглядят по-разному. Многие из них также приобрели сходство с человеческими клетками, что является своего рода камуфляжем. Так как же иммунная система отслеживает, что атаковать, а что защищать? Почему же иммунная система не атакует наш организм чаще?
Ученые долго считали, что знают ответ на эти вопросы: иммунные клетки созревают в ходе процесса, называемого «центральной иммунной толерантностью». Однако наша иммунная система оказалась сложнее. Мэри Брункоу, Фред Рамсделл и Симон Сакагучи удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 2025 года за свои открытия, касающиеся периферической иммунной толерантности.
Лауреаты идентифицировали охранников иммунной системы — регуляторные Т-клетки , тем самым заложив основу для новой области исследований.
Эти открытия также привели к разработке потенциальных методов лечения, которые сейчас проходят клинические испытания. Есть надежда, что они смогут лечить или излечивать аутоиммунные заболевания, обеспечивать более эффективное лечение рака и предотвращать серьезные осложнения после трансплантации стволовых клеток.
Т-клетки – важнейшие участники защиты организма
Т-клетки иммунной системы в центре нашей истории.
Т-хелперы постоянно патрулируют организм. Обнаружив вторгшийся микроб, они предупреждают другие иммунные клетки, которые затем начинают атаку. Т-киллеры уничтожают клетки, инфицированные вирусом или другими патогенами. Они также могут атаковать опухолевые клетки. Помимо них, существуют и другие иммунные клетки с различными функциями.
На поверхности всех Т-клеток имеются особые белки, называемые Т-клеточными рецепторами. Эти рецепторы можно сравнить со своего рода датчиками. С их помощью Т-клетки могут сканировать другие клетки, чтобы определить, подвергается ли организм атаке. Т-клеточные рецепторы особенны тем, что, подобно элементам пазла, все они имеют разную форму. Они построены из множества генов, которые комбинируются случайным образом. Теоретически это означает, что организм может вырабатывать более 10 в степени 15 Т-клеточных рецепторов.
Огромное количество Т-клеток с различными рецепторами гарантирует, что всегда найдутся те, кто способен распознать форму вторгающегося микроба, включая новые вирусы. Однако организм неизбежно создает и Т-клеточные рецепторы, способные прикрепляться к участкам собственных тканей. Так что же заставляет Т-клетки реагировать на враждебные микробы, но не на наши собственные клетки?
В 1980-х годах исследователи выяснили, что при созревании Т-клеток в тимусе они подвергаются своего рода тесту, в ходе которого уничтожаются Т-клетки, распознающие собственные белки организма. Этот процесс отбора называется центральной толерантностью.
Кроме того, некоторые исследователи подозревали существование типа клеток, которые они назвали Т-супрессорными. Найти их не удавалось и это направление исследование было практически закрыто. Однако один исследователь поплыл против течения. Его зовут Симон Сакагучи, он работал в Научно-исследовательском институте онкологического центра Айти в Нагое, Япония.
Сакагучи: иммунная система должна иметь охранника
Если у мышей через три дня после рождения удалить тимус, иммунная система начинала работать с перегрузкой и выходила из-под контроля, что приводило к развитию аутоиммунных заболеваний. Чтобы лучше понять этот феномен, в начале 1980-х годов Симон Сакагучи выделил Т-клетки и ввел их генетически идентичным мышам без тимуса. Это дало интересный эффект: оказалось, что Т-клетки способны защищать мышей от аутоиммунных заболеваний
Этот и другие подобные результаты убедили Сакагучи в том, что у иммунной системы должен быть некий механизм защиты, который успокаивает другие Т-клетки и держит их под контролем. Но что это за тип клеток?
Новый класс Т-клеток
Для различения Т-клеток исследователи указывают белки, расположенные на их поверхности. Т-хелперы распознаются благодаря белку CD4, а Т-киллеры — по белку CD8.
В эксперименте Сакагучи использовал клетки с CD4 на поверхности – Т-хелперы. Обычно эти клетки пробуждают иммунную систему и активируют ее, но в этом случае иммунная система была подавлена. Ученый пришел к выводу, что должны существовать различные формы Т-клеток, переносящих CD4.
Чтобы проверить свою гипотезу, Сакагучи необходимо было найти способ дифференцировать различные типы Т-клеток. На это у него ушло более десяти лет, но в 1995 году он представил миру совершенно новый класс Т-клеток. В Journal of Immunology он описал, что эти Т-клетки, успокаивающие иммунную систему, характеризуются не только наличием на своей поверхности CD4, но и белка CD25.
Этот класс Т-клеток был назван регуляторными Т-клетками. Однако многие исследователи отнеслись к его существованию скептически.
Мятеж в иммунной системе вызывает мутация
В 1940-х годах в лаборатории в Оук-Ридж, штат Теннесси, ученые изучали последствия радиации. Их работа была частью «Манхэттенского проекта» и разработки атомной бомбы. Линия мышей, сыгравшая ключевую роль в присуждении Нобелевской премии этого года, появилась благодаря эволюционной случайности: некоторые самцы неожиданно родились с чешуйчатой и шелушащейся кожей, сильно увеличенной селезенкой, лимфатическими узлами, и прожили всего несколько недель.
Линия мышей, получившая название «scurfy», привлекла внимание. Молекулярная генетика тогда была еще в зачаточном состоянии, но исследователи поняли, что мутация, вызывающая это заболевание, должна быть локализована в X-хромосоме мышей. Половина всех самцов мышей заболевала, но самки могут жить с этой мутацией, поскольку у них две X-хромосомы, одна из которых содержит здоровую ДНК. Таким образом, самки передают мутацию «scurfy» следующим поколениям.
В 1990-х годах, когда молекулярные инструменты значительно усовершенствовались, исследователи начали изучать причины этого заболевания самцов мышей. Оказалось, что их органы подвергались атаке Т-клеток, разрушающих ткани. По какой-то причине мутация вызывала «восстание» иммунной системы.
Брункоу и Рамсделл находят новый ген
Они работали в биотехнологической компании Celltech Chiroscience в Ботхелле, штат Вашингтон. Компания разрабатывала лекарственные препараты для лечения аутоиммунных заболеваний.
Сегодня можно картировать весь геном мыши и найти мутировавший ген за несколько дней. В 1990-х годах это было похоже на поиск иголки в стоге сена. ДНК Х-хромосомы у мышей состоит примерно из 170 миллионов пар оснований нуклеотидов.
Картирование показало, что мутация «scurfy» должна находиться где-то в середине X-хромосомы. После многих лет упорной работы Брункоу и Рамсделл наконец нашли ответственную мутацию.
Дефектный ген ранее не был известен, но имел много общего с группой генов, называемых генами forkhead box или FOX . Они регулируют активность других генов, что может влиять на развитие клеток. Мэри Бранкоу и Фред Рамсделл назвали новый ген Foxp3 .
Их открытие выявило причину серьезного заболевания у людей.
В ходе своей работы Бранков и Рамсделл начали подозревать, что редкое аутоиммунное заболевание, IPEX, также связанное с Х-хромосомой, может быть человеческим вариантом заболевания, вызываемого чесоткой у мышей. В базе данных, где исследователи хранят информацию о недавно открытых генах, они нашли человеческий эквивалент Foxp3 . С помощью педиатров со всего мира они собрали образцы у мальчиков, страдающих IPEX. При картировании образцов они действительно обнаружили опасные мутации в гене FOXP3 .
В 2001 году в журнале Nature Genetics Мэри Бранкоу и Фред Рамсделл обнаружили, что мутации в гене FOXP3 вызывают как заболевание человека, называемое IPEX, так и проблемы со здоровьем у мышей, страдающих перхотью. Эти ключевые открытия привели к появлению лихорадки в нескольких лабораториях. Собрав воедино фрагменты головоломки, исследователи поняли, что ген FOXP3 может быть важен для регуляторных Т-клеток, открытых Сакагучи.
Регуляторные Т-клетки – стражи организма
Два года спустя Шимон Сакагучи, а вскоре и другие исследователи, смогли убедительно доказать, что ген FOXP3 контролирует развитие регуляторных Т-клеток. Эти клетки предотвращают ошибочную атаку других Т-клеток на собственные ткани организма (рис. 7), что важно для процесса, называемого периферической иммунной толерантностью. Регуляторные Т-клетки также обеспечивают успокоение иммунной системы после устранения захватчика, чтобы она не продолжала работать на максимальной скорости.
Фундаментальные знания, полученные исследователями благодаря открытию регуляторных Т-клеток и их роли в периферической иммунной толерантности, стимулировали разработку потенциальных новых методов лечения. Картирование опухолей показывает, что они могут привлекать большое количество регуляторных Т-клеток, защищающих их от иммунной системы. Поэтому исследователи пытаются найти способы разрушить эту стену регуляторных Т-клеток, чтобы иммунная система могла получить доступ к опухолям.
При аутоиммунных заболеваниях исследователи вместо этого пытаются стимулировать образование большего количества регуляторных Т-клеток. В пилотных исследованиях пациентам вводят интерлейкин-2 – вещество, стимулирующее активность регуляторных Т-клеток. Исследователи также изучают, можно ли использовать интерлейкин-2 для предотвращения отторжения органов после трансплантации.
Другая стратегия, которую исследователи тестируют для замедления гиперактивности иммунной системы, заключается в выделении регуляторных Т-клеток пациента и их размножении в лабораторных условиях. Затем их возвращают пациенту, что приводит к увеличению количества регуляторных Т-клеток в его организме. В некоторых случаях исследователи также модифицируют Т-клетки, добавляя на их поверхность антитела, которые выполняют функцию адресной метки. Это позволяет исследователям, например, отправлять этих защитников клеток в трансплантированную печень или почку и защищать орган от атак иммунной системы.
Существует множество примеров того, как исследователи проверяют возможности использования регуляторных Т-клеток для борьбы с заболеваниями. Благодаря своим революционным открытиям Мэри Брункоу, Фред Рамсделл и Шимон Сакагучи предоставили фундаментальные знания о регуляции и контроле иммунной системы. Тем самым они принесли человечеству величайшую пользу.