Около двух третей смертей во всем мире приходится на возрастные причины. Старение способствует метаболическому стрессу, дисфункции тканей, дегенерации органов. На скорость этих процессов влияют генетические и социальные факторы, определяющие устойчивость организма к различным стрессорам; в частности, метаболическую дисфункцию ускоряют ожирение и диабет. Команда ученых из Университета Дюка (США) продемонстрировала, что старение сопровождается ферроптозом гепатоцитов (клеток печени).
Гепатоциты регулируют системный метаболизм и энергетический баланс и имеют врожденную способность к регенерации. Однако механизмы регуляции могут нарушаться, что приводит к метаболически ассоциированному жировому заболеванию печени (MASLD), ожирению и диабету 2 типа. Эпигенетический анализ ДНК из образцов крови таких пациентов показал, что у пациентов с MASLD скорость биологического старения увеличивается, и чем тяжелее дегенерация печени, тем сильнее.
Эксперименты на модельных организмах показали, что скорость старения можно регулировать, воздействуя на эпигенетические паттерны в клетках. Авторы нового исследования, результаты которого опубликованы в Nature Aging, показали, что в гепатоцитах старых мышей активируется ферроптоз — специфический тип регулируемой, зависимой от железа клеточной гибели. Гепатоциты, запустившие ферроптоз, вызывают дегенерацию печени. Ингибирование ферроптоза возвращает печени «молодость».
Ученые провели РНК-секвенирование первичных гепатоцитов трех молодых (3 месяца) и трех старых (2 года) мышей. Анализ главных компонентов (PCA) выявил значительные различия транскриптомов между молодой и старой группами. Так, у старых мышей значительно повысилась активность генов, связанных с дегенерацией. На основе транскрипционных данных ученые создали генетический профиль старения гепатоцитов (AHGS). В клетках с AHGS повышена активность генов, ассоциированных с метаболизмом металлов и связыванием антигенов, иммунным ответом, клеточным стрессом и клеточной смертью; также AHGS коррелирует с путями, вовлеченными в патологии, на которые влияют метаболическая дисфункция и дегенерация тканей, такими как гиперинсулинемия, ожирение и рубцевание. Кроме того, сигнатура старения гепатоцитов положительно коррелировала с тяжестью MASLD. Аналогичные результаты были получены при анализе транскрипции в гепатоцитах пациентов с MASLD различной тяжести и здоровых людей.
Дальнейший транскриптомный анализ показал, что AHGS включает в себя пути клеточной смерти. Ученые предположили, что ферроптоз является основным механизмом клеточной гибели при метаболических повреждениях. Это предположение подтвердил анализ пациентов с MASLD: в поврежденных гепатоцитах была повышена экспрессия генов, связанных с ферроптозом, например, ACSL4, кодирующего критический фермент, который генерирует липидные субстраты для перекисного окисления. Кроме того, экспрессия ACSL4 была значительно выше в печени более старых пациентов с MASLD по сравнению с более молодыми людьми на той же стадии фиброза. У мышей наблюдалась аналогичная картина. К тому же было показано, что их гепатоциты при MASLD накапливают железо. Авторы пришли к выводу, что старение само по себе увеличивает ферроптотический стресс и липотоксичность в гепатоцитах мышей и этого достаточно для инициации полного спектра проявлений MASLD.
Липотоксичность гепатоцитов способствует прогрессированию стеатоза печени (ранняя стадия метаболически ассоциированного заболевания печени) до стеатогепатита (MASH), что повышает риск развития фиброза. Ученые предположили, что возрастная уязвимость печени может быть результатом увеличения ферроптотического стресса. Для проверки гипотезы они провоцировали у старых и молодых мышей развитие стеатогепатита с помощью специального рациона, а затем дали старым мышам ферростатин-1 (Fer1), ингибитор ферроптоза. Fer1 снижал стресс, вызванный фероптозом в стареющей печени, и возвращал ей «молодой» фенотип; транскриптомы клеток становились более похожими на транскриптомы молодых особей, также снижались сигнатуры путей окислительного стресса.
Недавно было показано, что железо подавляет экспрессию и активность ядерного рецептора желчных кислот FXR в гепатоцитах (этот рецептор участвует в патогенезе многих болезней печени), а дефицит FXR усугубляет токсичность железа в печени и нарушает гомеостаз как железа, так и желчных кислот. В новом исследовании анализ данных РНК-секвенирования печени мышей показал, что у старых животных метаболизм желчных кислот снижен по сравнению с молодыми, а лечение Fer1 его повышает. Экспрессия FXR и связанного с ним сигнального пути также были снижены в печени старых мышей, а Fer1 восстанавливал их до «молодого» уровня.
Наконец, исследователи обнаружили, что обогащение образцов печени AHGS, связанной с ферроптозом, коррелировало с индексом массы тела (ИМТ), независимо от хронологического возраста. Это подтверждает, что метаболический стресс, связанный с ожирением, ускоряет биологическое старение печени. Кроме того, люди с MASLD и прогрессирующим фиброзом печени имеют повышенный риск дегенерации других органов и общей смертности.
Таким образом, старение печени сопровождается ферроптозом гепатоцитов и метаболической дисфункцией. Блокирование клеточной гибели в стареющих гепатоцитах способно обратить процесс старения и вернуть молодой фенотип печени. Это открытие дарит надежду на разработку новых подходов к терапии заболеваний печени, связанных с возрастом и нарушениями метаболизма, и продление жизни пациентов.
GPR35 регулирует метаболизм липидов при метаболически ассоциированной жировой болезни печени