Неоадъювантная химиотерапия с применением цисплатина остается стандартом лечения для мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (MIBC). Однако только около четверти всех пациентов получают от нее значимую пользу, в то время как у остальных опухоль остается устойчивой к лечению либо имеется непереносимость таких схем терапии. Важным направлением исследований в этой области является идентификация пациентов, которые могут получить наибольшую выгоду от химиотерапии, для чего используются РНК-сигнатуры и другие молекулярно-генетические методы. Новое исследование ученых из Медицинского колледжа Бейлора (США) объединяет методы геномики, транскриптомики, протеомики и фосфопротеомики для выявления потенциальных биомаркеров чувствительности и устойчивости MIBC к стандартной терапии.
Ученые исследовали 60 замороженных образцов MIBC, полученных от 53 пациентов при трансуретральной резекции. Среди них 46 образцов были получены до начала лечения и 14 образцов — после. Основные методы включали полноэкзомное секвенирование, секвенирование мРНК, анализ протеома и фосфопротеома с применением масс-спектрометрии. Чувствительность к химиотерапии определялась как сокращение размеров опухоли с устранением инвазии в мышечный слой и отсутствие метастатического поражения лимфатических узлов. При сохранении инвазии в мышечный слой стенки мочевого пузыря, метастазах в лимфатические узлы или возникновении отдаленных метастазов опухоли считались резистентными.
При исследовании мутационного профиля опухолей было обнаружено, что сигнатуры однонуклеотидных замен SBS2 и SBS13, связанные с активностью цитидиновых деаминаз AID/APOBEC, чаще встречались в чувствительных опухолях, тогда как сигнатура SBS5 была характерна для резистентных случаев. Связи между чувствительностью к химиотерапии и мутациями в генах, ассоциированных с ответом на повреждение ДНК, выявлено не было.
Ученые также кластеризовали опухоли на основе их протеомных и фосфопротеомных профилей. Все опухоли были разделены на 4 кластера, ассоциированные с ответом на химиотерапию. В кластеры 1 и 2 попали в основном чувствительные к лечению опухоли, в то время как в кластеры 3 и 4 — опухоли, резистентные к терапии. При этом кластеры также были связаны с ранее описанными молекулярными подтипами MIBC: к кластерам 1 и 2 относились люминальные папиллярные опухоли, к кластеру 3 — люминальные инфильтрированные и нейрональные, к кластеру 4 — базально-сквамозные.
Также авторы оценили уровни различных белков и мРНК в чувствительных и устойчивых к терапии опухолях. Высокие уровни экспрессии MAOB, компонентов сигнального пути JAK/STAT, маркеров ангиогенеза, миогенеза и эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) были ассоциированы с резистентностью к терапии. Кроме того, на протеомном уровне с худшим ответом на лечение ассоциировались компоненты WNT-сигналинга, KRAS-сигналинга, белки, задействованные в апоптозе и ответе на гипоксию. В резистентных опухолях также отмечался низкий уровень фосфорилирования белка GSK3B по сайту S9, что приводило к его повышенной активности. Маркерами чувствительности к терапии были мишени MYC V1, V2 и E2F, а также белки, участвующие в репарации ДНК и прохождении через контрольную точку между фазами митоза G2 и M.
Еще одним возможным механизмом устойчивости злокачественных опухолей является переключение между изоформами некоторых белков. Используя алгоритм SEPepQuant, ученые выяснили, что присутствие определенных изоформ белка ATAD1 и белков семейства RAF ассоциировано с чувствительностью к химиотерапии.
Авторы также изучили экспрессию мишеней для лекарств из группы конъюгатов антитело-препарат, таких как NECTIN-4, TROP-2 и других. Оказалось, что их уровни не коррелируют с чувствительностью к химиотерапии, но варьируются в зависимости от молекулярных подтипов опухолей. Например, нейрональный подтип MIBC практически не экспрессирует NECTIN-4 и TROP-2, что может ограничивать эффективность соответствующих лекарств, а в базально-сквамозных опухолях повышен уровень EGFR и F3.
Авторы исследования предполагают, что их работа может внести вклад в персонализацию терапии при MIBC. Например, для опухолей из кластеров 1 и 2 к стандартному лечению могут быть добавлены конъюгаты против TROP2 и NECTIN4, для опухолей из кластера 3 — ингибиторы EMT, для кластера 4 — ингибиторы STAT3 и конъюгаты против F3, а при отсутствии данных о принадлежности опухолей к определенному кластеру — ингибиторы GSK3B.
Чувствительность рака поджелудочной железы к химиотерапии можно предсказать по двум белкам