Американская программа по структурным исследованиям белков (PSI), за десятилетие своей работы давшая миру более 5000 пространственных структур биологических молекул, для следующего этапа своих изысканий меняет курс. Дело в том, что из этих пяти тысяч лишь 128 белков — это белки человека, а большинство же лежит в базах данных мёртвым грузом, практически не вызывая интереса биологов. Следующая пятилетка программы PSI пройдёт под знамёнами человеческих объектов, и в первую очередь — рецепторов, действующих через активацию G-белков.
«Биомолекула» уже рассказывала достаточно подробно об инициативе, носящей название структурная геномика (см. «Ловля бабочек, или чем структурная геномика поможет биологии» [1]), целью которой является максимально полное покрытие «белковой вселенной» пространственными структурами. Запущенная в 2000 году американская программа по структурным исследованиям белков PSI (Protein Structure Initiative) называла своим ориентиром очень широкое многообразие объектов, — как эукариотических, так и прокариотических. Эту стратегию объясняли намерением для максимального числа белковых последовательностей сделать возможным предсказание пространственной структуры на основе гомологии (эволюционного родства) с белкáми, чья структура определена экспериментально [2].
Следующая пятилетка в жизни проекта PSI, оделённая $290 млн. государственного финансирования, начнётся с радикального изменения курса и стратегии всей инициативы. Дело в том, что проект встретился с резкой критикой в адрес поставленных целей — звучали обвинения по поводу нерационального расходования крупных бюджетных сумм, уходящих во многих случаях на белковые структуры, не вызывающие практического интереса или даже простого научного любопытства у биологов. (В скобках отметим — нам бы их проблемы; у нас бюджетные суммы уходят на совсем-совсем другие вещи.)
Деньги в трубу
И действительно: из примерно 5000 структур, которые дал миру проект PSI, лишь 128 относятся к человеческим (а значит, интересующим медицину и фармацевтическую индустрию) белкáм, а подавляющее число полученных структур — это бактериальные объекты с невыговариваемыми аббревиатурами и почти неизученными функциями. Короче, это структуры, которые мало кого в настоящее время интересуют, да и неизвестно, возникнет ли такой интерес когда-нибудь в будущем. Даже если учесть, что одна из заявленных целей — предоставить структурные «шаблоны» для моделирования как можно большего числа структур белков — формально может считаться выполненной, от этого легче не становится: теоретические модели стали доступны лишь для «родственников» никому не интересных белков, заведомо обрекая себя на ту же участь.
В то же самое время другие (пусть и не столь щедро финансируемые) ветви структурных исследований не теряли из виду главного своего ориентира — биологии. Английско-канадско-шведский консорциум по структурной геномике (Structural Genomics Consortium), финансируемый как из бюджета, так и за счёт частных средств, ориентируется на мишени, важные для вопросов здравоохранения и медицины. Японская целевая структурная программа (Targeted Proteins Research Program), чей бюджет эквивалентен $46 млн., кроме этого работает ещё на пищевую промышленность и фундаментальные исследования.
Право руля!
Новый курс американской структурной программы получил название PSI:Biology, и его цели примерно те же, о которых сказано в предыдущем абзаце. Так, один из 13 центров PSI — Северо-восточный (Northeast Structural Genomics Consortium, университет Ратгерса, Нью-Джерси) — будет в сотрудничестве с академическими группами работать над митохондриальными белкáми, а также над структурными аспектами регуляции экспрессии генов. Девять других центров сконцентрируются на интегральных белках биологических мембран, долгие годы не поддающихся расшифровке, — таких как рецепторы, действующие через активацию G-белков (G-protein coupled receptors). Несмотря на то, что именно это семейство «обслуживает» львиную долю всех сигнальных процессов в организме, и что около половины коммерческих лекарств действует именно на эти белки, на сегодняшний день определены структуры только пяти таких рецепторов [3–5]. Во всех же остальных случаях (где структура неизвестна) работа по созданию или оптимизации новых лекарств кипит, что называется, с завязанными глазами.
Конечно, в условиях урезания бюджета необходимо переходить от «ломовой» стратегии к чему-то более тщательно продуманному; в частности, тесное сотрудничество с исследовательскими лабораториями должно увеличить пользу от всей инициативы, — и за счёт более осознанного выбора мишеней для структурной характеризации, и за счёт увеличения доли успешных экспериментов. Ведь и подбор экспериментальных условий для определения структуры требует больших знаний из биологии изучаемого объекта, — в частности, часто бывает, что стабильность белкового кристалла, чрезвычайно важная для успеха эксперимента, существенно повышается при взаимодействии белкá с его естественным партнёром в клетке.
Хорошо, когда дебаты в сообществе идут о том, как повысить эффективность уже и так неплохо работающих программ, а не о том, как будет проведён очередной тендер на «освоение» бюджета.
По материалам Nature News [6].
Литература
- Ловля бабочек, или Чем структурная геномика поможет биологии;
- Торжество компьютерных методов: предсказание строения белков;
- Зрительный родопсин — рецептор, реагирующий на свет;
- Новый рубеж: получена пространственная структура β2-адренорецептора;
- Рецепторы в активной форме;
- Heidi Ledford. (2010). Protein mapping gains a human focus. Nature. 466, 544-544.