Científicos del CNIC descubren un nuevo factor de riesgo cardiovascular e identifican un fármaco para frenar sus efectos
Hipertensión, diabetes, colesterol elevado, tabaquismo, sobrepeso y obesidad, sedentarismo... Los factores de riesgo cardiovascular son de sobra conocidos, todos ellos muy relacionados con los estilos de vida, pero ahora hay que añadir uno más: la hematopoyesis clonal, algo así como una expansión de 'células mutantes' de la sangre.
El fenómeno está asociado a un mayor riesgo cardiovascular, pero hasta ahora no se sabía si era causa o consecuencia de la enfermedad cardiovascular. Un nuevo estudio realizado por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), que se publica en Nature Medicine, pone fin a este rompecabezas médico y explica la relación entre hematopoyesis clonal y enfermedad cardiovascular.
Además, una segunda investigación de este grupo, publicada en European Heart Journal, muestra que la colchicina, un fármaco de sobra conocido, podría mitigar los efectos adversos de la hematopoyesis clonal asociada a mutaciones en un gen concreto, el TET2. Los resultados de estos dos trabajos se presentan hoy en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC 2024), que se celebra en Londres (Reino Unido).
¿Qué es la hematopoyesis clonal?
Diariamente se generan miles de millones de células sanguíneas y esas células van acumulando mutaciones en el ADN, la mayoría inocuas, pero algunas hacen que las células se expandan progresivamente, generando poblaciones clonales de células sanguíneas mutantes. "La hematopoyesis clonal es una condición que está inducida por cambios adquiridos con la edad en el material genético, en el ADN. Los cambios son mutaciones que inicialmente están presentes en las células madre que dan lugar a las células sanguíneas, pero que con los años se van expandiendo a las células del sistema inmunitario", explica José Javier Fuster, líder de esta investigación que ha contado con apoyo de la Fundación "la Caixa".
Por tanto, señala Fuster, "en una persona que ha adquirido estas mutaciones y presenta esta hematopoyesis clonal hay un cierto porcentaje de células del sistema inmunitario que son genéticamente diferentes al resto, son clones mutantes y eso fundamentalmente afecta a las respuestas inflamatorias. Y nosotros lo estamos estudiando en el contexto de la enfermedad cardiovascular como un nuevo factor de riesgo cardiovascular".
Su trabajo comenzó de forma un poco anecdótica, cuenta Fuster. "Siempre que hablamos de mutaciones pensamos en cáncer y estas mutaciones en células sanguíneas se estudiaron inicialmente como un factor de riesgo para leucemias. Hace aproximadamente 10 años, uno de los primeros estudios que estaba investigando el papel de estas mutaciones en el ámbito oncológico encontró de forma bastante inesperada y anecdótica que las personas que tenían estas mutaciones de hecho presentaban tasas elevadas de mortalidad, pero no era por el cáncer sino por enfermedad cardiovascular. En aquel momento yo estaba iniciando mi línea de investigación como investigador independiente y este hallazgo en el contexto de un artículo sobre cáncer que pasó inadvertido durante muchos años para la comunidad de investigación cardiovascular fue el que nos llevó a iniciar esta línea de investigación".
Carácter aleatorio
Mientras que los estilos de vida dependen de las decisiones que tomamos, en este fenómeno, indica el investigador, "hay un componente aleatorio muy importante". "Esta mutación se adquiere de forma completamente aleatoria. Están muy asociadas a la edad simplemente por el hecho de que cuanto más ha vivido una persona, más probabilidades hay de que las haya adquirido de forma aleatoria. Eso no quiere decir que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, y específicamente los de estilo de vida, no puedan ser importantes también porque inicialmente estas mutaciones las adquiere una célula y la velocidad a la que la mutación pasa de estar presente en esa célula a estar presente en millones de células seguramente está modulada en cierta medida por la exposición a agentes medioambientales o al estilo de vida".
Pero, subraya Fuster, "lo que la diferencia en gran medida de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales es la aleatoriedad. A nivel de enfermedad cardiovascular, sí sabemos que los efectos de estas mutaciones sobre la enfermedad cardiovascular son independientes de nuestros niveles de colesterol, de presión arterial, etc.".
Lo que no saben explicar aún los investigadores es por qué en algunas personas esas mutaciones se expanden de forma rápida y en otras personas no se expanden tanto, y por ende tampoco hay ningún indicador que avise de esa hematopoyesis clonal. "Uno de los aspectos interesantes de nuestro estudio es que realmente abre la puerta en un futuro a saber qué factores determinan que se produzca una hematopoyesis clonal o no porque tenemos datos de la presencia de estas mutaciones en la misma persona a lo largo de varios años, por tanto, podemos estudiar las características de esta persona e intentar desarrollar algoritmos que nos indiquen si la mutación se va a expandir o no en el tiempo".
Lo que sí explican, y era motivo de discusión científica hace tiempo, es la relación entre hematopoyesis clonal y enfermedad cardiovascular, ¿qué fue antes, el huevo o la gallina? Hasta el momento, algunos estudios sugerían que las mutaciones somáticas ligadas a la hematopoyesis clonal contribuían directamente a la enfermedad cardiovascular al acelerar el desarrollo de la aterosclerosis. En cambio, otros trabajos proponían que, en realidad, la aterosclerosis causa la hematopoyesis clonal al aumentar la proliferación de células madre sanguíneas, lo que conduce a una mayor proporción de células sanguíneas mutantes.
"Esa controversia estaba dificultando que pasáramos a realizar ensayos clínicos que realmente lleven al conocimiento de las implicaciones de este nuevo factor de riesgo cardiovascular en la prevención de esas enfermedades. En el estudio demostramos que, efectivamente, la presencia de las mutaciones se asocia con un mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis durante los siguientes años. Pero, al hacer este estudio a la inversa vemos que la presencia o la cantidad de aterosclerosis que tenemos a nivel basal no afecta la expansión de las células mutantes a lo largo de los años, es decir, las mutaciones contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, pero no son una consecuencia de ella", recalca Fuster, que es coordinador del Programa Nuevos Mecanismos de la Aterosclerosis del CNIC.
Para aclarar ese enigma se basaron en el proyecto PESA-CNIC-Santander (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis), un estudio prospectivo de más de 4.000 participantes de mediana edad que se reclutaron en 2010 y se han ido monitorizando mediante técnicas de imagen no invasivas para detectar quién desarrolla aterosclerosis y quién no, y evaluar qué determina que la desarrollen o no. El estudio PESA, resultado de una colaboración entre el CNIC y el Banco Santander, "es un recurso único en el mundo y supervalioso para estudiar nuevos factores de riesgo cardiovascular en el contexto de la aterosclerosis, principalmente por su carácter longitudinal. Ese carácter longitudinal es muy valioso cuando estamos estudiando procesos dinámicos que cambian con los años, como es el desarrollo de la aterosclerosis o la expansión de estas células mutantes, y por eso nos ha permitido resolver esta discrepancia", añade Fuster.
Las implicaciones clínicas de este hallazgo son evidentes. La hematopoyesis clonal es un nuevo factor de riesgo cardiovascular, completamente diferente de los factores de riesgo tradicionales estudiados en las últimas décadas. De ahí que resulte prometedor para el desarrollo de nuevas estrategias de prevención de las enfermedades cardiovasculares.
A partir de este descubrimiento, se abren tres líneas de investigación. Por un lado, determinar qué regula la hematopoyesis clonal además de las mutaciones e intentar prevenir la expansión de estas células mutantes porque si entendemos que regula la hematopoyesis clonal podemos intentar desarrollar estrategias para prevenirla, o en personas que ya la tienen incluso revertirlo. La segunda línea de investigación es partiendo de los resultados que hemos obtenido a nivel de laboratorio ir a ensayos clínicos que realmente nos permitan que esto tenga implicaciones en la prevención de enfermedades cardiovasculares en la vida real".
Colchicina para hematopoyesis en el gen TET2
La tercera línea tiene que ver con el segundo estudio que también presentan en ESC 2024. El primer estudio atiende a todas las mutaciones que se producen en muchos genes diferentes en la hematopoyesis clonal, pero el segundo trabajo se centra en las mutaciones en un gen concreto, TET2, para el que la colchicina es útil. "La tercera línea de investigación consiste en que esto mismo que hemos hecho con este gen concreto, el TET2, lo estamos haciendo gen por gen para otros genes ligados a hematopoyesis clonal, porque la idea actual es que mutaciones en diferentes genes contribuyen a enfermedad cardiovascular mediante diferentes mecanismos, por lo que la estrategia para prevenir los efectos de estas mutaciones en diferentes gentes será diferente".
De entre las mutaciones ligadas a hematopoyesis clonal, las mejor caracterizadas son las que afectan al gen TET2. En un estudio de 2017 también de José Javier Fuster, publicado en Science, se demostró que las mutaciones en este gen aceleran el desarrollo de aterosclerosis en modelos animales al provocar respuestas inflamatorias exacerbadas en la pared de las arterias. En este nuevo trabajo, publicado en European Heart Journal, el grupo de Fuster, en colaboración con el grupo de Pradeep Natarajan, del Broad Institute en Boston, propone que los efectos adversos de las mutaciones en TET2 sobre la salud cardiovascular podrían mitigarse con el antiinflamatorio colchicina, un fármaco de origen vegetal presente en plantas medicinales usadas desde hace miles de años en medicina tradicional y que se usa en patologías como la gota.
En modelos animales, los investigadores del CNIC demostraron que el tratamiento con colchicina atenúa las respuestas inflamatorias y el desarrollo de aterosclerosis en animales con células mutantes en TET2, haciéndolos comparables al de animales no mutantes. En paralelo, los análisis realizados en el Broad Institute demostraron que el riesgo de tener un infarto cardíaco se ve atenuado en personas con mutaciones en TET2 tratadas con colchicina para otras enfermedades.
"En el ámbito de la investigación cardiovascular se lleva hablando de colchicina durante cinco o 10 años porque ya hay ensayos químicos que han demostrado que en determinados pacientes de alto riesgo puede ser útil para la prevención de la enfermedad cardiovascular. De hecho, ya hay agencias reguladoras que han aprobado el uso de la colchicina para prevenir la enfermedad cardiovascular, como la Agencia Europea del Medicamento (EMA). No se está utilizando fundamentalmente porque, como todos los fármacos, tiene una serie de efectos adversos y entonces es clave identificar a aquellas personas en las que los beneficios son superiores a los riesgos. Además es un fármaco de coste reducido, normalmente cuesta menos de 5 euros al mes un tratamiento con colchicina, por lo que pensamos que es un fármaco muy interesante para pasar de laboratorio al ámbito clínico", asegura Fuster.
El estudio demuestra que la colchicina suprime específicamente los efectos de la mutación en el gen TET2. "Cuando intentamos ver el efecto de mutaciones en otros genes la colchicina no tiene este efecto protector. Por eso estamos hablando de medicina personalizada o medicina de precisión. En hematopoyesis clonal cada gen mutado actúa mediante unos mecanismos diferentes, la expansión es diferente según el gen mutado e incluso dentro del mismo gen existe mucha heterogeneidad en la tasa de expansión de células mutantes. Las mutaciones afectan a respuestas inflamatorias y a la enfermedad cardiovascular mediante diferentes mecanismos y, por lo tanto, probablemente se requieran intervenciones diferentes para paliar sus efectos. Este estudio pone la primera piedra para usar la colchicina como tratamiento personalizado en personas portadoras de mutaciones en TET2, pero se necesitan nuevos ensayos clínicos para demostrar su eficacia de forma concluyente y para hacer esto mismo con otros genes mutados por si la colchicina puede ser interesante también o ver qué otros fármacos pueden usarse".