Расщепление не сделало патогенные белковые скопления безопасными для человеческих нейронов

Ученые из Института цитологии РАН (Санкт-Петербург) исследовали, как катепсин D взаимодействует с амилоидными фибриллами. Авторы искусственно в лабораторных условиях синтезировали эти нитевидные белковые структуры, после чего на время от двух часов до одних суток добавили к ним катепсин D. Наблюдения показали, что катепсин D разрушил водородные связи между бета-нитями, из которых сложены амилоидные фибриллы. Это, в свою очередь, привело к распаду фибрилл на фрагменты.

Затем исследователи проверили, как такое разрушение повлияло на способность амилоидов вредить живым клеткам. Для этого исходные, а также обработанные катепсином D фибриллы добавили в суспензии разных типов человеческих клеток — клетки почки, соединительной ткани и другие. Оказалось, что разрушение фибрилл не снижает их токсического действия. Более того, размер, структура и свойства образующихся фрагментов указали на то, что катепсин D, напротив, способствует быстрому накоплению и распространению патологических амилоидов между клетками и тканями. Дело в том, что фрагментация фибрилл приводит к увеличению количества затравок для формирования новых амилоидных структур. Кроме того, небольшие фрагменты фибрилл могут выделяться из одной клетки и поглощаться другой, что способствует распространению патологических форм амилоидов в окружающие ткани и напоминает механизм «заражения».

«Наше открытие ценно, поскольку оно помогает лучше понять роль протеаз в образовании амилоидных агрегатов. Так, мы показали, что катепсин D, хотя и разрушает фибриллы, не снижает их цитотоксичность и может способствовать образованию новых амилоидов. Это важно учитывать при разработке стратегий лечения болезней Альцгеймера, Паркинсона и других. В дальнейшем мы планируем одновременно фрагментировать амилоиды с помощью катепсина D и разрушать их упорядоченную структуру, используя другие ферменты. Такой комбинированный подход позволит преодолеть побочные эффекты фрагментации, связанные с увеличением скорости образования фибрилл, а также повысит эффективность их разрушения», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Анна Сулацкая, доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории структурной динамики, стабильности и фолдинга белков Института цитологии РАН.