Мутации как часы: модель предсказывает возраст, когда начнется болезнь Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера остается одним из самых сложных и распространенных нейродегенеративных заболеваний, поражающих до 50 миллионов человек по всему миру. Точная причина болезни до сих пор не изучена до конца. Основной видимый признак в мозге пациентов — амилоидные бляшки, которые образуются в нейронах и состоят из скоплений неправильно свернутых фрагментов амилоида-β (Aβ). Эти фрагменты производятся сложной молекулярной системой, управляемой ферментом γ-секретазой и несколькими белками.
Семейная форма болезни Альцгеймера — это редкий, ранний тип заболевания, вызванный мутациями в трех важных генах, участвующих в этом процессе: APP (амилоидный предшественник), PSEN1 (пресенилин 1) и PSEN2 (пресенилин 2). Их точная роль в развитии болезни изучается в последние десятилетия и пока не вполне ясна, а ее понимание помогло бы врачам улучшить диагностику и делать более точные клинические прогнозы.
«При семейной болезни Альцгеймера у пациентов часто наблюдаются спонтанные генетические мутации, но до сих пор врачи не могли их верно интерпретировать. Мы разработали метод экспериментальной проверки вероятности заболевания из-за этой мутации, а также прогнозирования начала заболевания», — объясняет профессор Лусия Чавес Гутьеррес из Фламандского института биотехнологий.
Мутации как часы
Ранее ее лаборатория в Центре исследований мозга и заболеваний VIB-KU Leuven доказала, что мутации в PSEN1 тесно связаны с возрастом начала болезни Альцгеймера. Теперь аналогичный анализ провели для всех трех генов — PSEN1, PSEN2 и APP, — результатами чего поделились в Molecular Neurodegeneration.
«Когда мы объединили все данные, у нас сложилось гораздо более ясное представление, как каждый из этих генов влияет на развитие семейной формы болезни Альцгеймера. Мы можем измерить точный вклад каждого гена и даже предсказать, когда проявятся первые симптомы», — поделилась нейробиолог Сара Гутьеррес Фернандес.
Гены болезни Альцгеймера: обратный отсчет до страшного диагноза
Ученые давно предполагали, что накопление длинных пептидов Aβ в мозге может запускать молекулярные и клеточные процессы, ведущие к болезни Альцгеймера. Недавние исследования, включая проведенные в лаборатории профессора Чавес Гутьеррес, показали четкую связь между соотношением длинных и коротких форм Aβ и патогенезом заболевания.
В этом исследовании ученые обнаружили прямую линейную зависимость между соотношением длинных и коротких фрагментов Aβ и возрастом начала болезни. Эти закономерности различались в зависимости от гена, что указывает на общий патогенный механизм, но с разными временными рамками.
«Наши данные показывают, что изменение профиля Aβ на 12% может отсрочить начало семейной формы болезни Альцгеймера на срок до пяти лет. Это свидетельствует о потенциале терапии, нацеленной на γ-секретазу, чтобы стимулировать образование более коротких форм Aβ — и тем самым задержать или предотвратить начало болезни», — резюмирует профессор.
От генов к персонализированной медицине
Помимо раскрытия ключевых механизмов болезни, исследователи разработали методологию, которая выполняет две важные функции. Во-первых, она позволяет оценить, насколько конкретный генетический вариант способен вызвать семейную болезнь Альцгеймера. Во-вторых, помогает выявить носителей генетических модификаторов или людей, подвергшихся воздействию факторов среды, способных повлиять на ожидаемый возраст начала деменции.
Такое двойное открытие не только улучшает прогнозирование и диагностику семейной болезни Альцгеймера, но может послужить основой для разработки лечения других, более распространенных форм этого недуга.