Томский политехнический университет (ТПУ) развивает науку в разных направлениях, в том числе в области медицины. Один из стратегических технологических проектов вуза – "Инженерия здоровья" – направлен на комплексное решение проблемы злокачественных образований. Вуз уже много лет активно идет к этой цели. Руководитель проекта, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, заведующий отделением радионуклидной терапии и диагностики НИИ онкологии Томского НИМЦ Владимир Чернов рассказал в интервью "Интерфаксу" об актуальных разработках в этой сфере.
– Владимир Иванович, опишите, пожалуйста, состояние российской индустрии радиофармпрепаратов сейчас. Насколько я понимаю, мы на самом старте процесса.
– Это сложный вопрос, но в целом состояние неплохое. Россия является основным производителем радионуклидов для ядерной медицины в мире. В частности, она производит большую часть актиния-225, который используется для так называемой таргетной альфа-терапии. Например, сюда относится один из самых эффективных методов лечения метастатического рака предстательной железы и метастатического рака нейроэндокринных опухолей. Но сейчас производители в два с половиной раза увеличили стоимость актиния, что сделало его практически недоступным для медицинских учреждений. Тех средств, которые выделяет государство на этот вид радионуклидной терапии, стало не хватать для лечения пациентов.
Еще один из основных современных радионуклидов – это лютеций-177. Он также используется для таргетной терапии рака предстательной железы и нейроэндокринного рака. На сегодняшний день мы не испытываем дефицита этого изотопа, его начинают производить все больше и больше, препараты стали доступны. Мы активно используем их в своей клинической практике.
Благодаря Минздраву мы в ТНИМЦе можем использовать препараты без медицинской регистрации, это было оформлено специальным приказом. Правда, для этого мы должны иметь так называемую "ядерную аптеку", которая синтезирует их, проводит контроль качества.
– Без регистрации? Препараты ведь прошли все необходимые этапы вывода на рынок?
– Да, естественно, они прошли все испытания. Процесс регистрации очень долог, он может занимать десятилетия. Вопрос не только во времени, но и в финансировании, это могут быть миллиарды рублей. Рынок радиофармпрепаратов РФ не такой большой, как так называемый big pharma. И если мы пойдем в регистрацию, то эти препараты из-за времени и стоимости станут недоступными для населения.
– Томск – это своеобразный "оазис" радиофармы. Как вообще развивалась отрасль в нашем регионе? Был ли задел с советских времен?
– Первый оригинальный радиофармпрепарат, который был создан в Томском политехническом университете, это таллий-199. Это препарат для визуализации миокардиального кровотока в сердечной мышце. Существует мировой аналог - таллий-201. Он имеет в 10 раз более длительный период полураспада, следовательно, оказывает более высокую лучевую нагрузку на пациента. Он сложно производится на высокоэнергетических циклотронах.
В Томске под руководством ученых ТПУ Александра Ивановича Комова и Виктора Сергеевича Скуридина научились на нашем небольшом циклотроне производить этот препарат по очень простой технологии, причем дешевой и безотходной. Еще в 1988 году он получил регистрационное удостоверение и многие десятилетия активно использовался в клинической практике, прежде всего в кардиологии, а потом и в онкологии. Его особенность в том, что при накоплении он позволяет визуализировать опухоль. Мы использовали его для этих целей, но постепенно его вытеснил технеций, опять же, томского производства.
В 90-е случилось так: "Аэрофлот" превратился во много маленьких компаний, потеряв лицензию на перевозку радионуклидов. И тогда вся Сибирь осталась без изотопов. А в небольшом университетском городе Томске мы получали свой собственный технеций, не уступая по количеству исследований Европе или США. У нас был действительно своеобразный оазис ядерной медицины, где взаимодействовали медицинские НИИ и Политехнический университет.
На основе технеция мы сделали первый оригинальный радиофармпрепарат для визуализации сторожевых лимфатических узлов. Это первый узел, который стоит на пути оттока лимфы от опухоли. Считается, что он является "капканом" для злокачественных клеток. При раке молочной железы нужно посмотреть под микроскопом этот узел, определить метастатический он или нет. Если да, то необходимо делать крупную операцию, убирать все лимфатические узлы, окружающие опухоль, их достаточно много. В некоторых случаях это приводит к отекам, к нарушению функций руки, поскольку убирается вся группа лимфатических узлов в подмышечной впадине. Учитывая, что рак молочной железы все моложе и моложе, мы получаем излеченную от рака молодую женщину, которая становится инвалидом. Поэтому для персонализации хирургического вмешательства мы применяем метод определения сторожевых лимфатических узлов. Накануне операции вокруг опухоли мы вводим препарат, который, мигрируя по лимфатическим сосудам, накапливается в сторожевых узлах. Эти узлы легко можно найти во время операции с помощью своеобразного миноискателя - гамма-зонда. Хирурги извлекают их и передают патоморфологам, результаты исследования которых позволяют выявить наличие или отсутствие метастатического поражения. Если он чистый, то можно ограничиться небольшой операцией. А если метастатический, то необходимо удалить все лимфатические узлы, окружающие опухоль. По статистике девяти пациенткам из десяти показано выполнение щадящей операции. Ранее, до появления таких препаратов, лимфатические узлы удаляли всем пациенткам.
Однозначно улучшилось качество жизни наших пациентов. Таких женщин, которым делается операция по поводу рака молочной железы, у нас обычно несколько человек ежедневно. Мы персонализировали хирургическое вмешательство, это заметно улучшило качество оказания онкологической помощи. Стала лучше диагностика, соответственно, лучше лечение.
– Когда вы начали работать над этим препаратом?
– Разработку мы начали в 2012 году. Тогда мы получили грант на эти цели. А в 2022 году – регистрационное удостоверение на препарат.
– А над чем работаете сейчас?
– У нас много направлений и разработок. Мы уже получили хороший препарат на основе глюкозы для визуализации опухоли головного мозга. Это вещество физиологически не накапливается в головном мозге, при этом злокачественные новообразования активно его захватывают. Мы видим не только первичную опухоль, но самое главное, мы можем диагностировать рецидивы после операции. Визуализация рецидивов – это достаточно сложный процесс, потому что иногда очень трудно отличить продолженный рост опухоли от каких-то изменений, вызванных хирургическим вмешательством и радиотерапией. Мы зарегистрировали этот препарат, он сейчас доступен для клинического использования.
Еще одно интересное направление в ядерной медицине - тераностика (объединение диагностики и терапии в медицине в рамках одного метода – ИФ), мы создаем тераностические молекулы, которые метятся разными (диагностическими или терапевтическими) радионуклидами и позволяют визуализировать и уничтожать опухоль. Первые два препарата, которые были зарегистрированы нами для этих целей, стали меченный техницием окреотид и меченный технецием ПСМА. Мы приступили к их разработке перед началом внедрения в нашу клиническую практику радиолигандной терапии нейроэндокринных опухолей и рака предстательной железы с помощью радиофармпрепаратов на основе лютеция. Эти препараты позволяют не только диагностировать эти злокачественные новообразования и оценивать их распространенность, но и помогают нам отбирать пациентов на лечение.
На сегодняшний день наиболее эффективные молекулы лютециевой терапии запатентованы в США. В связи с этим мы сейчас работаем над созданием своего собственного препарата, лютеция ПСМА BQ. Патент на него принадлежит Томскому политехническому университету. Мы завершили первую фазу клинических исследований, провели сравнительные исследования нашего и "классического" препарата. В наших планах модифицировать молекулу так, чтобы она стала лучше, чем зарубежный аналог. Мы хотим выходить на клиническое использование с лучшей молекулой, а не с такой же. В этом направлении мы активно работаем, понимая, как ее нужно видоизменить.
В настоящее время мы обладаем приоритетом в разработке тераностических препаратов для диагностики и лечения одной из самых агрессивных опухолей молочной железы, так называемого HER2-позитивного рака. HER2-рецептор широко представлен в организме, в среднем в одной клетке около 50 тыс. таких рецепторов. При некоторых видах рака их количество резко увеличивается – до 2 млн и более. Это агрессивный рак, он часто дает метастазы, рецидивы после лечения. Еще в 1998 году был разработан лекарственный препарат на основе антител для лечения этого вида рака, и, казалось бы, бери его и используй для мечения радионуклидами. Но все развивается, и мы видим недостатки такого метода. Мы работаем с особенными белками, учимся их метить, чтобы визуализировать именно тот рецептор, который нам нужен. В этом направлении мы тесно взаимодействуем с академиком РАН Сергеем Михайловичем Деевым из Института биоорганической химии РАН и профессором Владимиром Максимилиановичем Толмачевым из Уппсальского университета, которые являются абсолютными мировыми лидерами в области таких разработок. С их помощью нам удалось сделать простой способ мечения для того, чтобы этот метод можно было использовать не только в таких высокотехнологичных учреждениях, как наше, но и во многих других.
Сейчас нами создан и активно используется в клинике диагностический препарат, а терапевтический показал свою высокую эффективность для лечения лабораторных животных. Но наша глобальная цель – создать универсальную платформу для лечения самых разнообразных видов рака. И этим направлением активно интересуется Росатом.
Еще одно интересное направление – бомбезиновые рецепторы второго типа. Их количество на поверхности опухолевой клетке резко увеличивается на ранней стадии рака простаты. Мы довели до клинических исследований два препарата, один из них подошел не только для диагностики ранних форм рака предстательной железы, но и для визуализации некоторых видов рака молочной железы, в частности гормонпозитивных.
Перспективным направлением также является визуализация так называемого опухолевого микроокружения. Для того, чтобы опухоль существовала, образуется так называемая строма, которая окружает опухоль. Некоторые из новообразований на 90% состоят из стромы, там всего 10% раковых клеток. На это окружение можно воздействовать. НИИ онкологии получили грант Российского научного фонда, его реализация идет совместно с Томским политехническим университетом. Сейчас, в первый год работы, мы получили очень перспективную молекулу, которую научились метить технецием. Как она поведет себя в клинике, мы узнаем, наверное, только в следующем году.
Мы работаем над созданием молекул, которые пойдут целенаправленно в микроокружение опухоли и будут эту опухоль уничтожать. Интерес в том, что обычно препараты создаются для лечения узкого спектра злокачественных новообразований, а тут мы надеемся создать почти универсальный препарат для диагностики и терапии. Дело в том, что используемые на сегодня молекулы этого класса очень быстро накапливаются в опухоли и быстро выводятся. Да, мы буквально через 20-30 минут после их введения можем визуализировать новообразование для диагностики, и это хорошо. Но если мы говорим о лечении, то необходимо осуществлять длительное воздействие. Мы пошли по пути создания так называемых "нано-боди". Это антитела, полученные от альпак.
– Вы имеете в виду животных?
– Да, альпаки, красивые животные. Во взаимодействии с институтом Биоорганической химии РАН мы провели иммунизацию этих животных. Антитела у них маленькие, удобные по размеру, а еще они толерантны к температурному воздействию, что необычно для млекопитающих. Пока что мы на стадии научных исследований, но в итоге хотим создать универсальный препарат.
– Где вы производите препараты?
– Препараты для таргетной терапии производятся в Томском политехническом университете. Лютеций мы закупаем, но синтез препаратов производится в вузе на базе исследовательского ядерного реактора. Это хорошая площадка, но, к сожалению, не все наши препараты мы можем там производить. Сейчас у нас зарегистрировано четыре препарата, из которых реально продается только один. Вузу просто не хватает оборудованных площадей по GMP, чтобы производить все. Сегодня препараты синтезируются в небольших количествах, но заинтересованных учреждений в этих препаратах около двухсот. Было бы очень здорово, если бы не только мы могли их использовать.
– То есть Томску нужен мини-завод?
– Мы работаем в этом направлении. В Томске может быть создано производство лютеция. На реакторе ТПУ есть так называемый тяжелый бокс, вокруг него уже все сделано, в ближайшее время будет первая тестовая продукция. Пока не для пациентов, а для тестирования. Со следующего года рассчитываем получать регулярно наш томский лютеций.
Здесь еще стоит вопрос лицензии. В России с лютецием могут работать Обнинск, Москва, Димитровград и Томск. На территории Сибири и Дальнего Востока мы единственные, получение соответствующей лицензии у нас заняло два года. То есть даже если будет сырье и будут препараты, то работать с ними смогут не все. Это большая проблема.
– А сейчас все пациенты из Сибири едут к нам?
– И на этот вопрос нельзя ответить просто. Больные часто уже на последних стадиях, они прошли уже все виды терапии. Им сложно летать, это болезненно. Но из иногородних – да, чаще всего это пациенты из Сибири.
– Растет ли количество пациентов?
– Да, от года к году растет. Это связано со старением населения. Люди чаще всего умирают от сердечно-сосудистых заболеваний или от рака. Это парадокс, но чем более эффективно работают медики, тем больше будет рака. Потому что это поломка иммунной системы. С возрастом количество рака растет – чем человек старше, тем выше вероятность развития онкологии. И, к сожалению, часто люди поступают к нам уже на поздних стадиях. Ранние стадии мы, как правило, излечиваем. Но, например, рак легкого мы выявляем чаще всего на третьей-четвертой стадии. Ранняя диагностика – это то, что могло бы здорово помочь врачам. Но люди неохотно идут на диспансеризацию.
– Сколько времени в среднем занимает разработка одного препарата от начала работы до выхода на рынок?
– Традиционно порядка 10 лет. Это достаточно быстро. Мы ведем несколько разработок, благодаря взаимодействию с индустриальными партнерами у нас получается делать это эффективно. Без них бы регистрация шла ощутимо дольше.
– ТПУ все же не медицинский вуз, а инженерный. Хватает ли компетенций?
– Кадры – это, как говорится, наше все. Когда мы начинали в 2012 году, все, что касалось доклинических исследований, мы делали внутри себя. Наши доктора в Томском НИИ онкологии до обеда занимались пациентами, а после обеда брали крыс и начинали работы по созданию новых радиофармпрепаратов.
Теперь все изменилось. В ТПУ есть центр Онкотераностики. Он был организован выдающимся радиохимиком с мировым именем профессором Владимиром Максимилиановичем Толмачевым в рамках выполнения мегагранта в 2019 году. Сегодня его возглавляет профессор Мария Сергеевна Ларькина. В нем работают специалисты, радиофармацевты, биологи, имеющие мировые компетенции в области доклинических исследований радиофармпрепаратов. Мы можем работать и на клетках, и на "нудах" - мышах, не дающих иммунного ответа. Мы активно сотрудничаем с НИИ фармакологии Томского НИМЦ для выполнения токсикологических исследований. Все остальное, все функциональные исследования мы выполняем у себя в центре Онкотераностики.
Мы работаем над организацией института радиофармпрепаратов на базе 11-го корпуса ТПУ. Там нам выделены помещения, в этом году завершается подготовка проектно-сметной документации. Когда мы завершим эту работу, у нас будет полный круг компетенций. Уже назначен директор института. Им стал Евгений Владимирович Плотников. Буквально на днях он блестяще защитил диссертацию на соискание доктора медицинских наук. Пользуясь случаем, хочу поздравить его с этим событием.
– Каких целей вы планируете достичь в среднесрочной перспективе?
– У нас большие заделы в самых разных направлениях. Нам наиболее интересно создать модификацию той молекулы, с которой мы работаем для лечения рака предстательной железы. Это интересно и финансово – такая терапия входит в перечень высокотехнологичной медицинской помощи. То есть вопрос финансирования внедрения молекулы в клиническую практику будет решен.
Рассчитываем, что в следующем году мы пойдем в доклинику, поэтому сейчас необходимо синтезировать ряд модифицированных молекул и выбрать наилучшую из них. Дальнейшие этапы мы пройдем достаточно быстро. Это наша перспектива, как мне кажется, на пару лет.
Также наша большая задача – начать производство лютеция. Думаю, в следующем году мы сможем увеличить с 75 до 100 курсов радиолигандной терапии в год, поэтому нам нужно свое производство. Далее мы сможем распространять наш опыт на другие медицинские учреждения. Красноярск уже интересовался получением лицензии, у них есть все возможности для этого.
Более далекие перспективы – это производство томских препаратов, которые мы разработали. Наша задача – довести до клинических исследований препараты для терапии рака молочной железы, но здесь все зависит от финансирования.
Не пропустите важное — читайте канал "Интерфакс-Россия" в MAX